Родился в семье дворянина Киевской губернии. Окончил Ришельевскую гимназию (1879, с серебряной медалью), юридический факультет Новороссийского университета (1883), ученик профессора А. С. Посникова. Слушал лекции в Московском университете, при котором был оставлен для подготовки к профессорскому званию. В течение двух лет слушал лекции в Берлинском и Гейдельбергском университетах (Германия). Магистр политической экономии (1895; тема диссертации: «Аренда земли в Ирландии». Доктор политической экономии (1901; тема диссертации: «Понятие ценности у экономистов классической школы»). Профессор.
С 1888 занимался педагогической деятельностью, был приват-доцентом Московского университета. Изучал проблемы аграрной политики в Англии и Ирландии по материалам британских архивов (дважды посещал Великобританию). Первоначально по своим взглядам был близок к либеральным народникам. В своей научной деятельности использовал марксистскую трудовую теорию стоимости, в 1896 перевёл на русский язык книгу Карла Маркса «К критике политической экономии».
Считал, что господство в аграрных отношениях частной собственности не обеспечивает правильного поземельного устройства, отдавал предпочтение системе, при которой право собственности на землю принадлежит государству, а отдельные лица могут быть лишь арендаторами. Известный российский экономист, профессор А. И. Чупров высоко оценивал его труд «Аренда земли в Ирландии»:
В своей докторской диссертации изучал взгляды представителей классической (основанной на трудовом начале) и «австрийской» (уделявшей значительное внимание психологическому фактору) экономических школ. Преемник профессора А. И. Чупрова на кафедре политической экономии юридического факультета Московского университета. С 1901 — экстраординарный профессор, в 1903—1911 — ординарный профессор Московского университета. По словам академика Н. М. Дружинина, учившегося в этот период в университете, Мануйлов «отличался солидными знаниями и блистал ораторскими способностями».
В 1905—1911 — ректор Московского университета. Второй избранный ректор этого университета, как и его предшественник С. Н. Трубецкой был избран голосами либеральной профессуры. Сторонник сохранения университетской автономии. Возглавлял университет в период революционных событий и последовавшей вслед за ними реакции. Неоднократно был вынужден закрывать университет в связи со студенческими забастовками, в сентябре 1907 для восстановления нормального хода обучения совет университета был вынужден запретить в университете политические сходки. Однако в январе 1911 в университете всё же прошли массовые студенческие сходки, носившие антиправительственный характер и приведшие к вводу полиции в учебные здания, противоречившей студенческой автономии. В знак протеста против таких действий властей ректор университета Мануилов, его помощник М. А. Мензбир и проректор П. А. Минаков подали в отставку. Однако министр народного просвещения Л. А. Кассо не только принял отставку, но и уволил их из университета, что привело к демонстративному уходу ещё около 130 профессоров и преподавателей (см. Дело Кассо).
В 1907—1911 — член Государственного совета по выборам от Академии наук и университетов (в марте 1911 выбыл из состава совета как утративший ценз в связи с увольнением из университета). Критиковал принудительный характер разрушения крестьянской общины в ходе столыпинской аграрной реформы, полагая, что «населению самому надлежит предоставить решение вопроса, жить ли ему при общинных порядках, или переходить к личной собственности».
С 1905 — член Конституционно-демократической партии (Партии народной свободы), в 1907—1914 — входил в состав её центрального комитета. Разработал проект аграрной реформы, ставший основой аграрной программы партии. Редактировал близкую к кадетам либеральную газету «Русские ведомости», в которой печатались профессора и преподаватели Московского университета.
С 1911 преподавал политическую экономию в Московском коммерческом институте, Народном университете им. А. Л. Шанявского и на Высших женских курсах. В период Первой мировой войны, в 1914—1917, был председателем Экономического совета Всероссийского союза городов. В 1915 рассматривался либеральными политиками как возможный кандидат на пост министра народного просвещения в «правительстве общественного доверия».
После Февральской революции, в марте — июле 1917 был министром народного просвещения. Его политика на этом посту носила либеральный характер. В этот период были восстановлены в должностях профессора и преподаватели, избранные на свои должности и уволенные по распоряжению министерства народного просвещения без согласия советов университетов. В то же время новый министр рекомендовал уволить с этих должностей всех лиц, назначенных после 1905 без представления факультетов и советов (в основном речь шла о преподавателях с консервативными политическими взглядами, которые заменяли увольняемых по политическим мотивам). Отменил исключение из гимназий и реальных училищ без права поступления в другие учебные заведения (с так называемым «волчьим билетом»). Предпринимал меры к возобновлению нормального учебного процесса, был сторонником государственного страхования учащихся и введения реформы русского правописания. Выпустил циркуляр, содержащий основные правила нового, упрощённого правописания (эти правила стали обязательными уже после прихода к власти большевиков).
По словам управляющего делами Временного правительства Владимира Набокова,
Сторонник соглашения правительства с социалистическими партиями, вошёл в первый состав коалиционного Временного правительства.
С июля 1917 вновь был ординарным профессором Московского университета по кафедре политической экономии и статистики и вернулся к редактированию «Русских ведомостей».
После прихода к власти большевиков уехал в Тифлис, но в январе 1918 вернулся в Москву, отошёл от политической деятельности, участвовал в реформе правописания. Был профессором политической экономии в Московском университете и Институте народного хозяйства им. Г. В. Плеханова, выступал в качестве сторонника марксизма. В 1919—1920 — консультант народного комиссара финансов. С 1924 был членом совета Государственного банка, участвовал в проведении финансовой реформы.
Похоронен в Москве на Ваганьковском кладбище.
Сын — Александр Александрович (1888—1956), был женат первым браком на Наталии Сергеевне, урождённой Верёвкиной. Брак закончился разводом, и Наталия Сергеевна стала женой Александра Ивановича Верховского, бывшего военным министром в последнем составе Временного правительства.