Лука Антонини начал свою карьеру в «Милане». Когда он закончил молодёжную карьеру, его отправили в аренду. Сначала в «Падову», затем в «Прато» (Серия C) и «Анкону» (Серия B).
Летом 2003, «Сампдория» купила половину прав на игрока.
Его дебют в Серии A состоялся 13 декабря в матче против «Перуджы».
Но в «Сампдории» он тоже не заиграл и в 2004 был отправлен в аренду в «Модену», пока «Милан» не выкупил половину его прав и продал в «Эмполи», где он впервые сыграл в Кубке УЕФА.
В настоящее время играет за «Милан».