С 1975 по 1984 год работал комиссаром Национальной баскетбольной ассоциации.
О’Брайен, сын ирландских эмигрантов, родился в г. Спрингфилде (штат Массачусетс). Когда О’Брайен не занимался политикой, он управлял финансами семьи и занимался общественной деятельностью.
Начало политической деятельности у О’Брайена началось еще в возрасте 11 лет, когда его отец, лидер местной ячейки Демократической партии, нанимал его в качестве волонтера во время Президентских выборов в США 1928 года. О’Брайен стал яростным демократом еще, будучи студентом Спрингфилдского отделения Северо-Восточного университета, известного как Western New England College School of Law.
В 1946, 1948 и 1950 годах его назначали руководителем предвыборной кампании его друга Фостера Фурколо (англ. Foster Furcolo) в палату представителей США.
В 1952 году он был назначен Джоном Ф. Кеннеди руководителем в Массачусетсе его в последствии успешной избирательной кампании в Сенат США. В 1958 году он вновь управлял в Массачусетсе избирательной кампанией. В избирательной компании О’Брайен активно использовал волонтеров.
В 1959 году О’Брайен был одним из основателей президентской компании 1950 года сенатора Кеннеди.
В 1960 году О’Брайен был назначен общенациональным руководителем президентской кампании Кеннеди.
О’Брайен был назначен комиссаром Национальной баскетбольной ассоциацией в 1975 году. Под его руководством произошло слияние Американской баскетбольной ассоциации в НБА. Он разорвал соглашение с общенациональным каналом CBS Television. Под его руководством посещаемость матчей значительно выросла. В 1984 году О’Брайен ушел в отставку. В этом же году Трофи Финала НБА (англ. NBA Finals Trophy) была переименована в Кубок Ларри О’Брайена (англ. Larry O’Brien Trophy) в знак уважения к его заслугам.
О’Брайен был введен в Баскетбольный Зал славы, расположенный в его родном городе Спрингфилд, Массачусетс.