Агирре родился примерно в 1518 году в Араотской долине (исп. Valle de Araotz), в баскской провинции Гипускоа (часть королевства Кастилии, сегодня Араотская долина находится возле муниципалитета Оньяте, на севере Испании). Он был сыном дворянина. Агирре было двадцать лет и жил он в Севилье, когда Франсиско Писарро вернулся из Перу с сокровищами инков.
Агирре появился в Новом Свете в 1544 году и принимал деятельное участие в усобицах конкистадоров, а также подавлении индейских восстаний. 26 сентября 1560 г. он присоединился к экспедиции Педро де Урсуа, отплывшей вниз по Амазонке в поисках легендарного царства Омагуас — вариация на тему Эльдорадо.
Когда искатели приключений добрались до берегов Атлантики (по реке Ориноко или одной из рек Гайаны), Агирре взбунтовался и убил сначала Урсуа (1 января 1561 года возле Мачипаро), а потом и сменившего его Фернандо де Гусмана. Сторонники Агирре провозгласили его «властелином Перу, Тьерра-Фирма и Чили», а сам он называл себя «гневом Божьим, князем свободы».
По свидетельствам современников, Агирре отличался крайней жестокостью: его руки были обагрены кровью священника, двух монахов, четырёх женщин и даже собственной дочери. Агирре убил свою дочь Эльвиру, поскольку, по его словам, не допускал и мысли, чтобы она оказалась в постели недостойных людей. Он не признавал испанских властей, и те направили против него карательную экспедицию.
В конце 1561 г. испанские войска под руководством Гутьереса де ла Пенья окружили его в джунглях Венесуэлы. Пойманного Агирре подвергли четвертованию; отрубленные конечности были разосланы в назидание по разным городам.
Агирре появляется в развивающей видеоигре The Amazon Trail II. В игре есть возможность торговать со многими известными личностями эпохи конкистадоров.