В 1951 г. окончил Мадридское высшее техническое училище. В 1960 г. защитил докторскую диссертацию в Мадридском политехническом университете.
Начиная с 1967 г. занимал различные руководящие посты в железнодорожном концерне Renfe.
В 1971 по 1975 гг. — депутат парламента как представитель предпринимателей химической промышленности.
В 1975 г., после смерти Франко, в качестве министра торговли вошел в состав первого монархического правительства, возглавляемого Ариасом Наварро.
С июля 1976 г. — министр в правительстве Адольфо Суареса. Оставил свой пост для подготовки к первым демократическим выборам (1977) и занялся организацией новой партии, Союза демократического центра (USD), которую возглавил Суарес.
В 1977—1978 гг. — руководитель парламентской фракции Союза демократического центра.
в 1978—1979 гг. — министр по связям с Европейским Экономическим Сообществом (ЕЭС),
в 1980—1981 гг. — вице-премьер по экономическим вопросам.
В 1981—1982 гг. — премьер-министр Испании.
После отставки Суареса кандидатура Кальво-Сотело была выдвинута на пост премьер-министра. 23 февраля 1981, когда в парламенте проходило голосование по его кандидатуре, в зал заседаний ворвалась группа военных во главе с подполковником Антонио Техеро. Но попытка военного переворота провалилась и 25 февраля 1981 Кальво-Сотело был избран премьер-министром Испании. В период его пребывания на посту главы правительства Испания вступила в НАТО, был принят закон о разводах, одобрено новое административно-территориальное деление страны на автономные области. После поражения Союза демократического центра на парламентских выборах 1982 оставил свой пост.
В 1983 был избран членом парламентской ассамблеи Совета Европы, а в 1986 — депутатом Европарламента.