До 1907 года Лайонел Берримор выступал в парижских ревю и водевилях, затем в течение 17 лет работал на Бродвее, в 1924 году перебрался в Голливуд. На второй церемонии вручения «Оскаров» (1930) был номинирован как лучший режиссёр, а на следующий год выиграл награду как лучший актёр. Это он вел пятую церемонию вручения «Оскаров» (в 1933 году).
Широкому зрителю Берримор запомнился в первую очередь как брюзгливый, но добродушный старичок в таких классических голливудских картинах как «Гранд-отель» (1932, с Гретой Гарбо), «Капитан Отважный» (1937, со Спенсером Трейси), «С собой не унесёшь» (1938, с Джимми Стюартом), «Эта замечательная жизнь» (1946), «Дуэль под солнцем» (1946) и др.
За свой вклад в развитие киноиндустрии Лайонел Берримор удостоен звезды на Голливудской аллее славы.