Родился в семье бедного фермера-арендатора. В 12-летнем возрасте Клайд впервые посмотрел в астрономическую трубу на Луну, и с этого момента началось его увлечение астрономией. Когда Клайд окончил среднюю школу, его одноклассники записали в книгу выпускников пророческую фразу: «Он откроет новый мир».
Дальнейшая учёба Клайда оказалась невозможной по причине отсутствия у родителей денег.
В связи с этим, он принял решение изучать астрономию самостоятельно и самостоятельно сделать телескоп. После первых неудачных опытов, для соблюдения температурного режима при обработке зеркала рефлектора, выкопал погреб и в нём обрабатывал стеклянные диски для своего 9-дюймового рефлектора. Рисунки лунных кратеров, спутников Юпитера, поверхности Марса он послал в Ловелловскую обсерваторию, где они были высоко оценены специалистами.
В конце 1928 года директор Ловелловской обсерватории доктор Слайфер (1875—1969) прислал Клайду письмо с приглашением на работу. Он был зачислен в штат в качестве лаборанта-фотографа.
В начале апреля 1929 года, Клайд, с помощью 13-дюймового астрографа, приступил к фотографированию звёзд в созвездии Близнецов, где по вычислениям Ловелла должна была находиться планета Икс (её назовут Плутон). Для поиска незвестной планеты сравнивал снимки одного и того же участка неба с интервалом 2-3 ночи на блинк-микроскопе. Работал по 14 часов в сутки.
Клайд, в ходе выполнения этой программы, обнаружил новую комету, сотни новых астероидов, много переменных звёзд; провел исследование по пространственному распределению галактик.
18 февраля 1930 года, анализируя фотопластинки, Клайд увидел, что вблизи звезды дельты Близнецов одна из слабых точек «запрыгала». Это был Плутон.
В 1932 году Клайд Томбо поступил в Канзасский университет, который окончил в 1936. Продолжал работать в Ловелловской обсерватории до 1943. В 1943—1945 преподавал в Аризонском колледже во Флагстаффе, в 1945—1946 — в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
С 1946 года работал в Абердинской баллистической лаборатории в Лас-Крусесе (штат Нью-Мексико), с 1955 — также в ун-те шт. Нью-Мексико (с 1965 — профессор, с 1973 — почётный профессор).
За открытие Плутона Клайд Томбо был удостоен специальной медали с изображением Уильяма Гершеля. Кроме того, за вклад в астрономическую науку, был удостоен медали им. X. Джэксон-Гуилт Лондонского королевского астрономического общества (1931) и других наград.
Томбо женился в 1934 году на Патрисии Эдсон, с которой не расставался до конца жизни. В момент смерти Томбо у них было двое детей (сын и дочь), 5 внуков и 8 правнуков.
Примерно одна унция праха Клайда Томбо была помещена в автоматическую межпланетную станцию «Новые горизонты», запущеную к Плутону в 2006 году, то есть к 100-летней годовщине астронома. Это будут первые останки человека, которые покинут пределы Солнечной системы и выйдут в межзвёздное пространство.
Одной из работ Томбо, в обсерватории Лоуэлла в Флагстаффе (Аризона), был систематический поиск «Нептуновой планеты» (называемой также Планета X), которая была предсказана Персивалем Ловвелом и Генри Пикерингом.
Томбо использовал 13-дюймовый астрограф обсерватории, чтобы получить фотографии одной и той же части неба, в разные ночи. Для сравнения изображений использовался блинк-микроскоп. В момент смены изображения, движущиеся объекты, такие как планета, переместятся с одного места в другое, в то время как более отдалённые объекты, такие как звёзды не меняют своего положения. Томбо обнаружил такой движущийся объект, и последующие наблюдения показали, что это планета. Открытие было сделано во вторник, 18 февраля 1930, с помощью изображений, полученных в январе того же года.
Название «Плутон» было предложено Венецией Берни, 11-летней английской школьницей, которая до самой своей смерти(30 апреля 2009) жила в Англии. 1 мая 1930 было официально объявлено, что планета будет носить имя Плутон.
В настоящее время Плутон носит статус карликовой планеты и является прототипом для транс-нептунианских объектов под общим названием «плутино».
Томбо обнаружил в общей сложности 14 астероидов, во время поиска Плутона и в годы последующих поисков других кандидатов на Планету X. Клайду также приписывают открытие кометы C/1931, хотя её орбита в настоящее время неизвестна.