Автор более 800 научных статей и около 30 монографий; основатель крупной научной школы. Доктор физико-математических наук (1940), профессор Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова (МГУ) (1941—1990), Ратгерского университета (1990—2009). Президент Московского математического общества (ММО) в 1966—1970 годах.
Основные труды Гельфанда относятся к функциональному анализу, алгебре и топологии. Один из создателей теории нормированных колец (банаховых алгебр), которая послужила отправным пунктом созданной им (совместно с М. А. Наймарком) теории колец с инволюцией и теории бесконечномерных унитарных представлений групп Ли, имеющей существенное значение для теоретической физики. Наряду с этим автор фундаментальных результатов в области теории обобщённых функций, занимался дифференциальными уравнениями, теорией топологических линейных пространств, обратными задачами спектрального анализа, квантовой механикой, динамическими системами, теорией вероятностей, приближенными и численными методами и другими областями математики. Автор многочисленных работ по нейрофизиологии волевых движений, клеточной миграции в тканевых культурах, протеомике (классификации третичной структуры белков) и алгоритмизации клинической работы врачей.
Гельфанд известен также и тем, что сумел стать крупнейшим учёным путём самообразования, не имея законченного среднего образования и не пройдя курс обучения в университете.
Израиль Моисеевич Гельфанд родился в семье бухгалтера в приднестровском местечке Окны (с 1920 года — Красные Окны, впоследствии райцентр Красноокнянского района Молдавской АССР и Одесской области Украины). Учился в еврейской, русской и украинской школах, очень рано проявил особенный интерес к математике. В 1923 году семья перебралась в Ольгополь Винницкой области, где Гельфанд поступил в химическую профессиональную школу в Чечельнике и подружился с одноклассником — другим будущим математиком Д. П. Мильманом. В девятом классе (в 1928 году, в период коллективизации) Гельфанд и Мильман были исключены из профшколы как дети «нетрудового элемента» (отец Гельфанда в это время управлял кустарной мельницей).
Не имея возможности закончить среднее образование, в силу тяжёлых семейных обстоятельств в феврале 1930 года уехал к дальним родственникам в Москву, некоторое время был безработным, занимался подённой работой, был контролёром в Ленинской библиотеке, где занимался самообразованием. В 1931 году начал посещать вечерние лекции по математике в нескольких учебных заведениях, в том числе в Московском государственном университете.
Вскоре И. М. Гельфанд в порядке исключения был принят ассистентом кафедры математики Вечернего химико-технологического института. Уже через год без формального высшего образования он стал аспирантом А. Н. Колмогорова (1932—1935) и одновременно с 1932 года начал преподавать в МГУ. Как писал другой ученик Колмогорова В. И. Арнольд, Колмогоров говорил, что есть только два математика, в разговоре с которыми он «ощущал присутствие высшего разума», и один из них — И. М. Гельфанд. Главным влиянием на своё творческое развитие в математике Гельфанд называет рано погибшего математика Л. Г. Шнирельмана. Помимо Шнирельмана и Колмогорова, значительное влияние на начинающего математика среди прочих оказали Л. А. Люстерник, М. А. Лаврентьев, А. И. Плеснер и И. Г. Петровский.
В 1935—39 годах работал доцентом кафедры математики МГУ. С 1939 года по совместительству работал старшим научным сотрудником Математического института им. Стеклова Академии наук СССР (МИАН), с 1941 по 1990 годы — профессор МГУ, с 1953 года — заведовал отделом теплопереноса в Институте прикладной математики АН СССР (ИПМ РАН). С 1967 года Гельфанд был главным редактором основанного им журнала «Функциональный анализ и его приложения».
В начале Великой Отечественной войны родители И. М. Гельфанда были эвакуированы с МГУ в Ашхабад (его отец в это время работал главным бухгалтером университета), где 3 мая 1942 года погибла, заблудившись в степи, сестра учёного — студентка мехмата МГУ Адель Гельфанд. В 1943 году И. М. Гельфанд с женой и родителями переехал в Казань, куда был эвакуирован Институт математики АН СССР.
23 октября 1953 года избран членом-корреспондентом Академии наук СССР. Недопускание Гельфанда на международные математические конгрессы и неизбрание учёного с мировыми именем на протяжении десятилетий действительным членом Академии наук СССР послужило в конце 1970-х годов одним из поводов для обвинений советской математической элиты в антисемитизме. Известно высказывание президента Академии наук тех лет М. В. Келдыша:
Политику недопускания математиков еврейского происхождения на международные конференции и в Академию наук обыкновенно связывают с именем тогдашнего главы Отделения математики Академии наук Л. С. Понтрягина:
Л. С. Понтрягин действительно большое внимание уделял борьбе с «происками сионистов» во вверенных ему учреждениях, в том числе и в Международном математическом союзе, где Понтрягин и Н. Джекобсон () в 1972—1974 годах были вице-президентами:
Жертвой борьбы Понтрягина с международным сионизмом стало по всей видимости и членство Гельфанда в Академии наук. Ограничительная политика математического отдела Академии Наук в отношении евреев, однако, имела значительно более давние корни:
Будучи почётным членом большинства иностранных академий с начала 1960-х годов, Гельфанд был наконец избран действительным членом Академии наук СССР лишь 26 декабря 1984 года в возрасте 71 года, став таким образом первым избранным математиком еврейского происхождения с 1964 года.
В 1968 году подписал коллективное письмо с осуждением ввода советских войск в Чехословакию. В том же году Гельфанд и его жена, З. Я. Шапиро, подписали коллективное письмо на имя министра здравоохранения СССР и генерального прокурора СССР в защиту насильственно помещённого в московскую психиатрическую больницу № 5 математика А. С. Есенина-Вольпина.
В 1989 году Гельфанд поселился в США, был приглашённым профессором в Гарвардском университете (1989—90) и Массачусетском технологическом институте (МТИ) (1990); с 1991 года был профессором отделений математики и биологии института дискретной математики и вычислительных наук Ратгерского университета в Нью-Джерси.
Первая жена И. М. Гельфанда (с 1942 года) — Зоря Яковлевна Шапиро (род. 1914) — советский математик, выпускница (1938) и преподаватель мехмата МГУ, в соавторстве с мужем и Р. А. Минлосом автор монографии «Представления группы вращений и группы Лоренца, их применения» (1958).
Дети и внуки И. М. Гельфанда:
Вторая жена (с 1979 года) — Татьяна Владимировна Гельфанд (урождённая Алексеевская, род. 1952) — математик, преподаватель Ратгерского университета (США), автор работ в области комбинаторного анализа и прикладной математики (в том числе монографии «Математическая модель процесса изотахофореза и исследование возникающей системы квазилинейных уравнений», 1985).
Первую научную статью написал совместно с Колмогоровым. В 1935 году защитил кандидатскую диссертацию по теме «Абстрактные функции и линейные операторы», которая уже содержала ряд важных результатов и собственно методику использования классического анализа для изучения функций нормированных пространств. В 1938 году Гельфанд представил и в 1940 году защитил докторскую диссертацию, в которой он предложил свою теорию коммутативных нормированных колец, выдвинувшую его в ряды крупнейших математиков своего времени. Особенно важным было то, что теория нормированных колец Гельфанда впервые выявила близкую взаимосвязь между общим банаховским функциональным анализом и классическим анализом. Использование максимальных идеалов не только дало толчок развитию гармонического анализа, но и всему дальнейшему развитию алгебраической геометрии. Этот первый творческий период Гельфанда звершился монографией «Коммутативные нормированные кольца» (в соавторстве с Д. А. Райковым и Г. Е. Шиловым) и Гельфанд обратился к теории представлений.
В совместной работе с М. А. Наймарком в начале 1940-х годов Гельфанд разработал теорию некоммутативных нормированных колец с инволюцией, продемонстрировав что такие кольца всегда могут быть представлены в виде колец линейных операторов в гильбертовом пространстве — краеугольный камень всей современной теории C*-алгебр (). Тогда же Гельфанд работал над теорией представлений некомпактных групп, которая развивала теории конечных групп Фробениуса и Шура, а также компактных групп Вейля (). Это далее привело Гельфанда к заложению основ интегральной геометрии () и исследованию преобразований Радона. Тогда же занялся обобщёнными функциями, обратными задачами, численными методами, математической физикой и обобщёнными случайными процессами. К этому же периоду относятся основополагающие работы в области геодезических потоков на поверхностях негативной конволюции и первое наблюдение связи автоморфных форм () с представлениями (с С. В. Фоминым). В 1958—66 годах Гельфанд в соавторстве с Г. Е. Шиловым и другими опубликовал 6 выпусков монографической серии «Обобщённые функции», сыгравшей важную роль в развитии математики 20 столетия. В англоязычной математической литературе книги этой серии часто цитируются в качестве авторитетного источника для углублённого изучения теории обобщённых функций и их приложений.
В 1960-х годах Гельфанд работал над топологической классификацией эллиптических операторов, основываясь на наблюдении индекса как гомотопического инварианта ведущего символа (эти открытия привели к важнейшей теореме индекса А