Происходил из шляхетского рода; его дед впервые прибыл на Украину при Богдане Хмельницком и был убит в 1648 году в сражении при Желтых Водах.
Образование получил в Киево-Могилянской академии. Не ранее 28-ми летнего возраста поступил на службу писцом в войсковую канцелярию, присмотрел себе в Чернигове невесту из семьи Полуботков (Пелагея Никифоровна) и, женившись, остался в нём жить; писарем пробыл не менее 10 лет. Около 1700 г. овдовел, вскоре женился во второй раз на Настасье Марковне (урожденной Маркович); был в то время уже при гетмане Мазепе генеральным бунчужным, а потом вскоре стал генеральным есаулом. Мазепа нередко посылал его к Петру Великому с разными поручениями, и он очень понравился царю своею «простотою». В 1706 назначен стародубским полковником, получил в управление один из обширнейших и богатейших округов.
На этом уряде Скоропадский оставался до конца октября 1708 года, когда получено им было от гетмана Мазепы письмо, написанное 30 октября из Дегтяровки, в котором тот приглашает его
Возможно, Мазепа надеялся на поддержку Скоропадского, как своего ставленника, полюбившегося ему за скромность и услужливость, награждаемого и выдвигаемого им по службе. Но Скоропадский не имел ни малейшего желания менять своё положение, которым он был очень доволен.
Взятие Батурина (2 ноября) несколько сгладило тяжелое впечатление гетманской измены, тотчас же решено было приступить к выборам нового гетмана. 4 числа сам царь Петр отправился в Глухов, чтобы присутствовать на выборах. Более прав на булаву имел Апостол, миргородский полковник, но он только что вернулся от Мазепы и был «в подозрении», затем — черниговский полковник Полуботок, но последний казался опасным царю, как смелый и энергичный человек. Третьим кандидатом был Скоропадский. Пётр и остановил на нём своё внимание, зная его как человека слабохарактерного, ни в каком случае не опасного.
6 ноября, шестидесяти с лишком лет от роду он принял в свои руки гетманскую булаву. В своём первом гетманском универсале приглашает
Вскоре после Полтавской битвы, 17 июля, подал царю статьи о Малороссии, где просил
В частности о себе, как гетмане, просил, чтобы гетману слушаться одного только государя, указы получать только от его имени.
Окончательные ответы на эти статьи даны были Петром в январе 1710 года. В Киев назначался от правительства наместник—воевода князь Д. М. Голицын, в Глухове, подле гетмана, учреждалась должность «государева министра», особого чиновника, который должен был отвечать перед правительством за благонадёжность гетмана и участвовать вместе с ним в управлении. Первым таким «государевым министром» был назначен суздальский наместник А. П. Измайлов. Ему даны были в распоряжение великорусские полки, которые раньше находились при Мазепе. Измайлов жил мирно с гетманом, но в сентябре того же 1710 года он должен был оставить свой пост, потому что сделал один нетактичный поступок — подписал вместе с гетманом увещательную грамоту к запорожцам, среди которых начались волнения и беспорядки, сношения с изменниками. Гетман, узнав, что Измайлова хотят сменить, просил тогдашнего канцлера Головкина, чтобы оставили Измайлова при нём по-прежнему, уверяя, что живёт с ним согласно, доволен его благоразумными советами. Но Измаийлов был отозван, а на его место назначены двое: думный дьяк Виниус и стольник Федор Протасьев.
Присутствие при гетмане великорусских чиновников — одного, потом двоих, вызвали опасения за существующий порядок. Среди малороссийского войска пошли толки, что
Эти слухи стали известны киевскому воеводе Голицыну, который ещё в феврале 1710 года писал о них канцлеру Головкину: «Когда народ узнает, что гетман такой власти не будет иметь, как Мазепа, то, надеюсь, будет приходить с доносами». Голицын писал, что он «всякими способами внушает злобу на тех, кои хотя мало к нам склонны», и особенно не советует содействовать исполнению гетманской просьбы о том, чтобы дана была ему Умань: ему Умани давать не следует, пусть живёт со всеми своими делами у нас в середине, а не в порубежных местах". Ставилось, таким образом, препятствие к исполнению личной просьбы гетмана, несмотря на то, что сами «царские советники» сумели выпросить себе у Скоропадского маетности в изобилии (Меншиков, Головкин, Шафиров). Скоропадский предоставил после Полтавской битвы А. Д. Меншикову громадные имения в Стародубском полку (Почеп, Ямполь) и позволил ему произвести неправильное размежевание, записал в его подданство Почепскую сотню казаков, однако потом принужден был жаловаться на него, что тот самовольно присвоил себе еще лишние участки земли и людей.
Канцлер старался успокоить гетмана на счёт нерасположения киевского воеводы и писал:
Правительство, действительно, избегало случаев оскорблять гетмана, даже сослало в Архангельск знатного казака Забелу, старавшегося выставить в подозрительном свете поведение Скоропадского, но доносы продолжались. В мае 1713 года гетман писал Головкину, что объят размышлением: от начала гетманства своего имеет несносные скорби от злобных и безбожных клеветников. Канцлер по-прежнему уверял его, что царское величество о верности его довольно известен.
Вследствие донесения Протасьева в начале 1715 года гетман получил царскую грамоту, в которой для пресечения произвола и злоупотреблений полковников своей властью предписывалось сократить их права, между прочим, в деле выбора ими старшин и сотников. Этот царский приказ оказал действие искры, брошенной в горючий материал; недовольство полковников своим гетманом усилилось и полковники между собой назначили нового гетмана Полуботка:
На полковников жаловались, что они разоряют простой народ, а они жаловались, что разоряют народ москали своими войсковыми поборами, а виноват во всём гетман, который по своей слабости все позволяет. Полковники отказывают гетману в повиновении: «они на него… обращают немного внимания» — писал Протасьев канцлеру в 1716 году.
В 1717 году Скоропадский выдал свою дочь за сына царского сановника П. А. Толстого. Сватовство с знатным лицом внушило Скоропадскому мысль поднять свой престиж, прибегнуть к помощи своего нового родственника. Гетман прежде всего пожаловался свату на Протасьева: что он будто бы постарался другим отдать землю, которую гетман хотел взять себе. Протасьев в униженных письмах оправдывался пред сильным человеком и просил, чтобы его отозвали из Малороссии.
В 1722 году гетман вместе с гетманшей, окруженный свитой, едет в Москву поздравлять царя с Ништадским миром. Гетмана встретили в Москве хорошо, гостил он там около полугода. В последний раз он напоминает царю о «статьях», но в ответ получает 29 апреля указ об учреждении малороссийской коллегии, состоящей под председательством бригадира Вельяминова из шести штаб-офицеров украинских гарнизонов. Таким образом вместо одного чиновника при гетмане явилась целая коллегия. В ответ на жалобу Скоропадского, что этим уничтожаются пункты Хмельницкого, Пётр собственноручно написал:
С учреждением Малороссийской коллегии он был почти совершенно лишён власти. С таким подарком Скоропадский отправился в конце июня домой и только успел доехать до Глухова. 3 июля его не стало. Погребён он был в Глухове.