Родился около Опеченской пристани близ Боровичей Новгородской губернии в 1765, в семье генерал-майора Матвея Артамоновича Муравьева и Елены Петровны Апостол (правнук украинского гетмана Даниила Апостола). С 1800 принял фамилию Муравьев-Апостол по ходатайству двоюродного брата М. Д. Апостола.
С 1773 записан солдатом в лейб-гвардии Измайловский полк. В 1776-77 обучался математике и языкам в пансионе Л. Эйлера (С.-Петербург), по закрытии пансиона «образовывался и обучался» дома. С октябре 1784 вступил в действительную службу обер-аудитором в штате С.-Петербургского генерал-губернатора Я. А. Брюса, с 1785 его флигель-адъютант (с 1788 в чине секунд-майора). Служил в Коллегии иностранных дел, в провиантском штате; заведовал каналом в Шлиссельбурге (в чине премьер-майора).
В 1792 по протекции М. Н. Муравьева приглашен ко двору императрицы Екатерины II в качестве «кавалера» (воспитателя) при вел. кн. Александре Павловиче и Константине Павловиче; затем назначен обер-церемониймейстером. При дворе сумел понравиться не только императрице, но и вел. кн. Павлу Петровичу, будущему императору, что обеспечило его дальнейшую карьеру.
В декабре 1796 отправлен в звании камергера вел. кн. Константина Павловича министром-резидентом в Эйтин ко двору герцога — администратора Ольденбургского и епископа Любекского (в 1798 совмещал с аналогичным постом в Гамбурге, а в конце 1799 еще и в Копенгагене). Всюду активизировал деятельность антифранцузской коалиции. Дипломатической службе способствовали исключительные лингвистические дарования Муравьева-Апостола: знал не менее 8 древних и новых иностранных языков. В 1800 отозван в Россию, в июле произведен в тайные советники, в 1801 — вице-президент Иностранной коллегии. Не принадлежа к числу сторонников императора Павла (несмотря на его благосклонность), принял участие в антипавловском заговоре 1801, став автором одного из нереализованных проектов законодательного ограничения верховной власти.
В 1802 занял должность посланника в Испании, но в 1805 по неясным причинам (согласно А. С. Пушкину, впал в немилость императора за разглашение недостоверных сведений о подготовке антипавловского заговора) был отставлен и вплоть до 1824 нигде не служил.
В марте 1824 назначен присутствовать в Правительственный сенат, а в августе стал членом Главного училищ правления. Ряд его служебных «мнений» 1824—1825, расходясь в рукописных списках, получил широкий общественный резонанс: в защиту директора Департамента народного просвещения В. М. Попова, участвовавшего в переводе с немецкого мистической книги И. Госнера, запрещенной по выходе; о праве университетов и профессоров пользоваться книгами помимо цензуры; «Мнение члена Главного училищ правления о преподавании философии» в защиту преподавания философии в университетах, против чего ратовал М. Л. Магницкий. Мнения, выраженные по конкретным «делам», аргументировали необходимость смягчения цензурных строгостей и умеренной свободы мысли, но в тогдашних условиях они демонстрировали известную гражданскую смелость и создали Муравьеву-Апостолу репутацию либерала. Есть свидетельства, что участники тайных обществ намеревались сделать Муравьева-Апостола членом временного революционного правительства.
После разгрома восстания декабристов и трагедии, постигшей сыновей Муравьева-Апостола (Ипполит, не желая сдаваться, застрелился, Сергей повешен, Матвей осужден на 15 лет каторги, но вскоре отправлен на поселение в Сибирь; до суда, 11 мая 1826 состоялось свидание отца с Матвеем и Сергеем в Петропавловской крепости), он оставил службу, а в мае 1826 был «уволен по болезни в чужие края». До 1847 значился неприсутствующим сенатором. Жил преимущественно в Вене и Флоренции. В Россию вернулся в 1840-х годах. В печати имя Муравьева-Апостола не упоминалось с 1826 до конца 1850-х годов. Его библиотека и мемуары утрачены. Умер в С.-Петербурге, похоронен на Георгиевском кладбище на Большой Охте.
1810: 1-ая жена — дочь сербского генерала Анна Семеновна Черноевич, от этого брака родились:
дочери:
1812: 2-я жена — Прасковья Васильевна Грушецкая, дочь сенатора и действительного тайного советника Василия Владимировича Грушецкого.
Участвовал в заседаниях «Беседы любителей русского слова» (член с 1811). Состоял членом Вольного общества любителей российской словесности. С 1811 действительный член Российской академии, с 1841 почетный член Петербургской АН. Самое значительное его произведение — книга в 25 «письмах» «Путешествие по Тавриде в 1820 году» (СПб, 1823) — результат поездки в Крым. Она содержит ценные сведения по археологии, флоре и фауне Крыма, характерные подробности городской, сельской и монастырской жизни, колоритные описания восточных обычаев. Автор высказывает мысль о необходимости сохранения «драгоценных остатков древности». Муравьев-Апостол, по отзывам современников (в том числе К. Н. Батюшкова, Н. И. Греча) — человек блестящего ума, необыкновенной эрудиции и многих талантов, эстет, полиглот и библиофил (имел уникальную библиотеку), объездил почти всю Европу, где встречался с И. Кантом, Ф. Г. Клопштоком, И. Миллером, В. Альфьери, Д. Байроном.
Проявлял и достоинства, и пороки просвещенного русского барина: славился как любезный и хлебосольный хозяин и тонкий гастроном, эпикуреец и мот (прожил 2 миллионных состояния), но при этом эгоист и семейный деспот.