Академик Петербургской академии наук (1771).
Дал сравнительную характеристику природных зон земного шара, указал на зависимость распространения растений от различных климатов, описал растительные ландшафты, свойственные разным географическим поясам (растительность пустынь, тропиков, умеренных и северных широт), отметил своеобразие растительных группировок в разных топографических условиях.
Учился в академической гимназии, затем изучал медицину в Страсбургском университете (окончил в 1767 со степенью доктора медицины). Вёл из Страсбурга переписку с М. В. Ломоносовым, который предназначал его к занятию кафедры ботаники в Академии.
Вернувшись в Петербург, был определён адъюнктом, а с 1771 академиком по естественным наукам.
Участвовал во многих научных экспедициях, обследовавших различные российские провинции с естествоведческой и этнографической точек зрения: в 1768—1772 путешествовал, частью один, частью с Палласом, по Уралу, Поволжью, Западной Сибири, в дальнейшем также по русскому Северу и западным российским губерниям России, причём составил замечательные для своего времени ботанические коллекции.
Записи, сделанные Лепёхиным во время этих поездок, легли в основу его книги «Дневные записки путешествия <…> по разным провинциям Российского государства» (1771—1805, в 4 частях; 4 часть, изданная посмертно, дописана и опубликована Н. Я. Озерецковским).
В 1773—1774 путешествовал по Белоруссии и Прибалтике.
С 1768 по 1783 годы был редактором изданий временной организации для переводов зарубежных научных книг, так называемого «Собрания старающегося о переводе иностранных книг», куда перешёл штат корректоров и переводчиков Академии, Академической типографии и где продолжалась работа по созданию русского научного языка.
С 1783 года был непременным секретарём Академии Российской и участвовал в работе на «Словарём Академии Российской». Написал предисловие к его второму изданию (1806), следующее лингвистическим взглядам М. В. Ломоносова.
Долгое время возглавлял Императорский Ботанический сад в Санкт-Петербурге. Был первым крупным русским исследователем лекарственных растений.