Изучал кристаллографию и гистологию в университете Флоренции. С 1942 по 1946 учился теологии и философии в Ватикане. Затем служил священником в Нью-Йорке. Работал в Пуэрто-Рико. В 1961 основал Центр межкультурной коммуникации в Cuernavaca, Мексика. Центр занимался подготовкой американских миссионеров для работы в Латинской Америке.
Через десять лет нарастающий радикализм исследований Центра вызвал недовольство Ватикана и первый в 1976 прекратил своё существование. Иллич сложил с себя сан в конце шестидесятых.
Начиная с восьмидесятых годов Иллич много путешествует, разделяя своё время между США, Германией и Мексикой, и преподаёт в Пенсильванском университете и Бременском университете.
В своих многочисленных книгах критиковал различные стороны индустриального общества. Видел опасность в узурпации человеческих ценностей и знания различными специалистами и экспертами. На смену непосредственного влечения человека к удовлетворению своих немногочисленных и базовых потребностей пришло требование соответствовать установленным образцам потребления. Контролируется и навязывается не только то, что ты хочешь, но и как ты это получишь.
Иллич находил примеры подобных отношений и распределения власти в образовании, медицине, энергопотреблении, гендерной системе.
Его взгляды разделяли такие люди как теоретик образования Паолу Фрейре и криминолог Нильс Кристи.