Происходил из маронитской семьи, в 1696 году поступил в маронитскую коллегию Папского Григорианского университета в Риме, окончил её в 1709 году. Талантливый выпускник (к тому моменту им было написано три сочинения по сирийской грамматике и богословию) был замечен папой Климентом XI, который оставил его в Риме и поручил каталогизацию раннехристианских рукописей, привезённых в 1707 году из Египта его братом Ильясом. В 1710 году Иосиф уже занимал должности переписчика восточных рукописей (scriptor Orientalis), переводчика с арабского и сирийского языков, а также советника Конгрегации по пересмотру и исправлению литургических книг восточных обрядов. В 1711 году Иосиф с папского разрешения переходит из маронитского в латинский обряд.
В 1715 году Иосиф возглавил организованную Климентом XI экспедицию в Сирию и Египет. За два года работы в монастырях Нитрийской пустыни, Каире, Дамаске, Ливане им было собрано около 150 ценнейших манускриптов, пополнивших собрание Ватиканской библиотеки. В 1736 году во время своего второго путешествия на Восток Иосиф по поручению Климента представлял Римскую церковь на маронитском Соборе в Дайр-Лувайзе, его поддержка латинизации Маронитской церкви привела к столкновению с маронитским Синодом.
Вернувшись в 1738 году из Ливана, Иосиф Симон до своей смерти занимал должность хранителя и префекта Ватиканской библиотеки. В 1766 году был посвящён в сан титулярного архиепископа Тира. Скончался в январе 1768 года в Риме.
Основным трудом Иосифа Ассемани стала каталогизация ватиканского собрания сирийских, арабских, персидских, турецких, еврейских, самаритянских, армянских, эфиопских, греческих, коптских, грузинских и малабарских рукописей. Им был начат 12-ти томный каталог — «Климентова Ватиканская восточная библиотека» (лат. Bibliotheca Orientalis Clementino-Vaticana) из которого были напечатаны лишь первые четыре тома, рукописные материалы для остальных томов практически полностью погибли при пожаре 30 августа 1768 года.
Из других сочинений Иосифа Ассемани выделяются:
Неопубликованные сочинения: