Касильяс родился в Мадриде в 1981 году и всю свою карьеру провёл в «Реале», куда попал в 8-летнем возрасте. Касильяс выступал в составе испанских сборных, которые победили в Кубке Меридиана и молодежном первенстве мира в 1999 году. В сезоне 1999/2000 Касильяс заявил о себе в полный голос: он заменил травмированного Бодо Иллгнера и помог мадридцам победить в финале Лиги чемпионов УЕФА с «Валенсией». Вскоре Касильяс растерял форму, что позволило Сесару стать основным вратарём «Реала», но Икер вернул себе место в стартовом составе, заменив ветерана в финале Лиги чемпионов УЕФА-2001/02 с «Байером». Выйдя на поле, Касильяс сделал серию прекрасных «сейвов» и помог «Реалу» выиграть со счетом 2:1. Сезон 2002/03 кипер вновь провел в статусе первого номера, не получив ни одной травмы, и защищал честь клуба в 15 матчах Лиги чемпионов и 38 поединках национального первенства, по итогам которого «Реал» вернул себе звание чемпиона.
В сезоне 2003/04 Икер пропустил лишь одну встречу, но это не спасло «королевский клуб»: «Реал Мадрид» не сумел отстоять чемпионский титул и уступил в финале Кубка Испании.
После дебюта в сборной в матче со шведами в качестве запасного вратаря отправился на Евро-2000, где так и не вышел на поле. Два года спустя на чемпионате мира в Японии и Корее Касильяс должен был стать дублёром Сантьяго Каньисареса, но из-за травмы последнего, выбывшего из состава в последний момент, Касильяс дебютировал в финальных турнирах чемпионатов мира (матч против Парагвая), став основным голкипером сборной и героем игры с ирландцами: победа испанцев по пенальти позволила им выйти в четвертьфинал. Икер отыграл 8 поединков в квалификации Евро-2004, где пропустил 4 гола, поучаствовал в двух стыковых матчах с норвежцами и сохранил свои ворота в неприкосновенности в поединке в Осло. Касильяс также был основным голкипером испанцев в финальной стадии турнира, который сборная покинула после группового этапа. На чемпионате Европы-2008 был капитаном сборной, сыграл все матчи на турнире, кроме не решавшего ничего поединка с Грецией, и выиграл золотые медали. На ЧМ-2010 также был капитаном, сыграл на мундиале все матчи и стал чемпионом мира. ФИФА же признала Икера лучшим вратарем ЧМ.
По состоянию на 1 сентября 2011 года.