Родригес — фамилия по отцу, Сапатеро — фамилия по матери; обычно в таком случае человек известен под своей отцовской фамилией, но поскольку фамилия Родригес одна из самых распространённых в Испании и испаноязычном мире, а фамилия Сапатеро (буквально «сапожник») встречается несколько реже, премьер-министр Испании более известен под своей материнской фамилией.
Учился в Университете в городе Леон на юридическом факультете. После занимался преподавательской деятельностью.
Сапатеро является членом ИСРП с 1979 года. С 1988 до 2000 года был руководителем отделением ИСРП в Леоне. В 2000 году на тридцать пятом партийном конгрессе Сапатеро был выбран генеральным секретарем Испанской социалистической рабочей партии. Сапатеро — депутат парламента Испании с 1986 года.
В марте 2004 года Испанская социалистическая рабочая партия победила на парламентских выборах. За неё проголосовало 42,6 % избирателей (10,9 млн испанцев). Одержав победу, Хосе Луис Родригес Сапатеро начал претворять в жизнь «Новый курс».
Правительство Сапатеро, за время своего пребывания у власти, в числе прочих акций, вывело испанские войска из Ирака, объявило амнистию для нелегальных иммигрантов, легализовало однополые браки и учредило специальный суд для рассмотрения дел, связанных с насилием против женщин.
В результате состоявшихся 9 марта 2008 года парламентских выборов, ИСРП снова одержала победу, получив более 43 процентов всех голосов избирателей, что позволило Родригесу Сапатеро остаться на второй срок в качестве премьер-министра. Основная оппозиционная партия — Народная партия — получила около 40 процентов голосов. В новом кабинете министров испанского правительства впервые в истории страны численно доминируют женщины, в том числе и министр обороны Карме Чакон, которая стала матерью в самом начале своего профессионального срока.
2 апреля 2011 года Сапатеро заявил, что не выставит свою кандидатуру на третий срок во время парламентских выборов 2012 года.
26 сентября 2011 года заявил о роспуске парламента Испании и назначения досрочных выборов в парламент страны. Это было связно с крайней непопулярностью правительством социалистов среди граждан страны. После поражения социалистов на выборах в октябре 2011 года правительство Испании возглавил Мариано Рахой. В феврале 2012 года на посту генерального секретаря партии Родригеса Сапатеро сменил Альфредо Перес Рубалькаба.