Похамба был одним из основателей СВАПО в 1960 году и активно участвовал в борьбе за независимость Намибии, тогда Юго-Западной Африки от ЮАР, неоднократно находился в заключении и под домашним арестом, жил в эмиграции в Лусаке, учился в СССР.
В ноябре 1989 года избран членом Конституционной ассамблеи, а в марте 1990 года, после провозглашения Намибией независимости, Похамба стал депутатом Национальной ассамблеи и вошёл в правительство президента Сэма Нуйомы, своего друга. В 1990—1995 — министр внутренних дел, в 1995—1997 — министр рыболовства и морских ресурсов, в 1997 — марте 2000 — министр без портфеля, с 1997 — генеральный секретарь СВАПО, с 2002 — её вице-председатель. 26 января 2001 Похамба стал министром земель и населения. В этой должности он проводил политику частичного изъятия земель у белых фермеров и передачи их чернокожим, получив поддержку президента Зимбабве Роберта Мугабе.
В мае 2004 года Похамба был избран кандидатом в президенты от СВАПО, в том же году победил на выборах и сменил Сэма Нуйому на посту президента. Похамба решительно борется с коррупцией. Несмотря на утверждения, что Нуйома останется у руля власти, а Похамба всего лишь управляемая фигура, Нуйома передал Похамбе пост председателя правящей СВАПО 29 ноября 2007.
В декабре 2009 года было объявлено о победе Хификепунье Похамбы на очередных президентских выборах, на которых он получил более 75% голосов избирателей.
В мае 2010 года совершил официальный визит в Москву и провёл переговоры с президентом России Дмитрием Медведевым.