Коренной уроженец Луисвилля, Кентукки, Томпсон вырос в окрестностях черокийского треугольника и посещал Луисвилльскую Высшую школу для мальчиков. Его родители, Джек (умер в 1952) и Вирджиния (умерла в 1999) поженились в 1935. После смерти Джек оставил троих сыновей — Хантера (которому на тот момент исполнилось 14 лет), Дэвисона и Джеймса — на воспитание их матери, которая после смерти мужа стала запойным алкоголиком.
Хантер в 1956 был вынужден фактически «сбежать» в армию США ещё до обязательного воинского призыва, так как он разбил грузовик своего работодателя. По возвращении Хантер публично извинился и признал, что был не в состоянии управлять грузовиком. После работы в департаменте информационной службы на авиабазе Эглин во Флориде в 1956, он стал спортивным редактором собственной газеты базы «Главный курьер». Он также писал в несколько местных газет, что не нравилось руководству базы, так как он критиковал как всю армию США в целом, так и эту военную базу и её руководство в частности.
В 1958 командир Томпсона рекомендовал его к досрочному увольнению из ВВС в звании Рядовой Авиации Первого Класса. «Этот служащий, хотя и талантливый, не желает подчиняться правилам» — В. С. Эванс, начальник информационной службы написал в Энглинский офис по персоналу — «Иногда его мятежная и высокомерная позиция передаётся другим штатным лётчикам».
После Военно-воздушных сил он переехал в Нью-Йорк и по солдатской программе оплаты высшего образования обучался в Колумбийском университете, где посещал факультет общих дисциплин, в частности лекции по написанию коротких рассказов.
В течение этого времени он недолго работал в журнале The Time «на побегушках» за $51 в неделю. За время работы он перепечатал на машинке «Великий Гэтсби» Ф. Скотта Фицджеральда и «Прощай, оружие!» Эрнеста Хемингуэя, объясняя это тем, что хочет узнать писательский стиль авторов. В 1959 Томпсон был уволен из Time за неподчинение. Позже в том же году он работал репортёром для Middletown Daily Record в Нью-Йорке, но был уволен с этой работы после того, как сломал автомат по продаже шоколадок и драки с владельцем местного ресторана, который, как оказалось, давал в этой газете рекламу.
В 1960 Томпсон переехал в Сан Хуан, Пуэрто-Рико, чтобы принять предложение о работе в спортивном журнале El Sportivo, который вскоре закрылся. Но переезд в Пуэрто-Рико позволил Томпсону совершить путешествие по Карибскому морю и Южной Америке, и писать независимые статьи для нескольких американских ежедневных газет. В Пуэрто-Рико он сдружился с журналистом Уильямом Кеннеди. Томпсон также был южноамериканским корреспондентом еженедельника Dow Jones «National Observer». В 1961 году в течение восьми месяцев Томпсон служил охранником и смотрителем в Big Sur Hot Springs перед тем, как оно стало Эзалинским институтом.
В это же время Томпсон написал две повести («Принц Медуза» и «Ромовый дневник») и предложил издателям несколько рассказов. Позже Кеннеди отметил, что «они с Томпсоном были неудавшимися романистами, которые обратились к журналистике, чтобы заработать на жизнь».
9 мая 1963 года он женился на своей давней девушке Сандре Конклин (она же Сэнди Конклин Томпсон, теперь Сонди Райт). 23 марта 1964 года у них родился сын Хуан Фицджеральд Томпсон. Пара пыталась завести детей ещё 5 раз: три беременности закончились выкидышами, ещё двое детей умерли в младенчестве. В некрологе по Хантеру в статье 1970 в Роллинг Стоун, Сэнди написала: «Я хочу подтвердить, что мы с Хантером потеряли пятерых детей — двоих полноценных детей и троих выкидышей… Я так хотела ещё Хантеров! Один из самых прекрасных даров, который когда-либо делал мне Хантер… Сара, наш полноценный восьмифунтовый малыш прожила около 12 часов. Я лежала там в Больнице Аспенской Долины, ожидая, и когда я увидела лицо доктора, оно было невыносимым. Я думала, что сойду с ума. Хантер склонился к моей постели и сказал: „Сэнди, если ты хочешь наведаться на ту сторону — давай, только знай, что мы с Хуаном действительно нуждаемся в тебе“ — и я вернулась». После 19 лет совместной жизни и 17 лет брака, Хантер и Сэнди развелись в 1980, оставаясь близкими друзьями до самой смерти Хантера.
В 1965 году редактор «The Nation» Кэрри МакВильямс предложила Томпсону написать несколько статей, основанных на его общении с байкерами из мотоклуба Hells Angels. Перед этим Томпсон провёл год, живя и катаясь вместе с «Ангелами Ада», но их отношения развалились, когда несколько незнакомых байкеров из Ангелов Ада без особой причины избили Томпсона до полусмерти. После того, как The Nation опубликовал статью (17 Мая, 1965), Томпсон получил несколько предложений на написание книги, и Random House выпустил в твёрдом переплете «Hells Angels: The Strange and Terrible Saga of the Outlaw Motorcycle Gangs» в 1966 (издано на русском языке под названием «Ангелы ада» в 2001 г.).
Большинство лучших работ Томпсона было опубликовано в журнале Роллинг Стоун, его первой статьёй, напечатанной в журнале, была «Власть фриков в горах». Статья описывала его попытку получить должность шерифа округа Питкин, Колорадо от партии «Власть фриков». Томпсон потерпел неудачу на выборах, запустив предвыборную кампанию, пропагандирующую декриминализацию наркотиков (но только для личного употребления, не для торговли, так как он не одобряет спекуляции), перекапывая улицы и превращая их в поросшие травой пешеходные аллеи, выступая против любого здания достаточно высокого, чтобы закрыть вид на горы, и переименовывая Аспен, штат Колорадо в «Город Жирдяев» — у действующего шерифа-республиканца, с кем он соперничал, была стрижка ежиком, побудившая Томпсона побриться налысо и обратиться к оппоненту со словами: «мой длинноволосый оппонент».
Томпсон продолжил работу политическим корреспондентом для Роллинг Стоун. Две его книги, Fear and Loathing in Las Vegas и Fear and Loathing on the Campaign Trail ‘72 были впервые опубликованы именно в этом журнале.
Опубликованная в 1971, «Страх и отвращение в Лас-Вегасе: Безумная поездка в сердце Американской Мечты» являлась своего рода отчетом от первого лица журналиста (Сам Томпсон под псевдонимом «Рауль Дюк») о поездке в Лас-Вегас с «300-фунтовым самоанским» адвокатом «Доктором Гонзо» (герой, придуманный другом Томпсона, американским мексиканцем (чикано) адвокатом Оскаром Зета Акоста), целью которой было освещение легендарной гонки на мотоциклах «Минт 400», а затем полицейской наркоконференции. Во время поездки, они «с адвокатом» занимаются поиском Американской Мечты, постоянно находясь под воздействием наркотиков. «Багажник нашей машины напоминал передвижную полицейскую нарколабораторию. У нас в распоряжении оказалось две сумки травы, семьдесят пять шариков мескалина, пять промокашек лютой кислоты, солонка с дырочками, полная кокаина, и целый межгалактический парад планет всяких стимуляторов, транков, визгунов, хохотунов… а также кварта текилы, кварта рома, ящик Бадвайзера, пинта сырого эфира и две дюжины амила». (Хантер С. Томпсон, «Страх и отвращение в Лас-Вегасе: Безумная поездка в сердце Американской Мечты»). Ральф Стедман, который сотрудничал с Томпсоном в нескольких проектах, посодействовал со своей стороны иллюстрациями, сделанными тушью.
Fear and Loathing on the Campaign Trail '72 это сборник статей в Роллинг Стоун, которые он писал, освещая предвыборную кампанию президента Ричарда М. Никсона и его неудачливого оппонента, Сенатора Джорджа Макговерна. Книга акцентирована в основном на предварительных выборах демократической партии и её провале, благодаря расколу между разными кандидатами; МакГаверна восхваляли, в то время как Эд Маски и Хьюберт Хамфри были осмеяны. Томпсон стремился стать жёстким критиком Никсона, как в течение, так и после его президентства. После смерти Никсона в 1994, Томпсон описал его в Роллинг Стоун как человека, который «может пожать тебе руку и вонзить нож в спину одновременно», и он говорил «его деловые бумаги стоит спустить по одной из тех открытых сточных канав, что вливаются в океан на юге Лос-Анджелеса. Он был свиньей, а не человеком и простофилей, а не президентом. Он был злым человеком — злым в том смысле, что только те, кто верит в физическое существование Дьявола могут его понять».
На протяжении 1980-х и 1990-х, Томпсон продолжал изредка писать в «Роллинг стоун» и написал блестящий роман под названием «Проклятье Лоно» (в русском переводе — «Проклятие Гавайев») о нескольких безумных неделях, проведенных Томпсоном на Гавайях. Роман стал своеобразным продолжением «Страха и отвращения в Лас-Вегасе» и был издан с подробными иллюстрациями друга Томпсона, а заодно и прототипа одного из персонажей романа, Ральфа Стедмана.
Большая часть его произведений, выпущенных после 1980, опубликованы в 4-х томах под названием «The Gonzo Papers». Книга представляла собой большой сборник старых статей в «Роллинг стоун» и других малоизвестных работ Томпсона, написанных в 1960-70-х, а также включала в себя некоторые новые и ранее неопубликованные рассказы и очерки. Кто-то критиковал Томпсона, мол, он выдохся после «Страха и отвращения’72» и просто повторяет или эксплуатирует свои прежние работы. Сам Томпсон в предисловии к первому тому «Великая охота на Акул» отмечает перерождение, озвучивает мысли о суициде и объявляет, что старый Хантер Томпсон умер. Возможно, он был прав. Сборники журналистских статей и очерков, опубликованные им после 1980-го, по качеству серьёзно уступают прозе, опубликованной им ранее.
Одна из последних книг Томпсона, «Царство Страха», вышла в 2003 и содержала самый новый материал — злой комментарий к уходящему Американскому Веку. Томпсон также вёл спортивную интернет-колонку Hey, Rube, для ESPN «Page 2,», которая позже была собрана в книгу «Hey Rube: Blood Sport, the Bush Doctrine, and the Downward Spiral of Dumbness Modern History from the Sports Desk» (2005). Помимо этого Томпсон иногда ездил с лекциями, в том числе однажды с Джоном Белуши.
Томпсон увлекался огнестрельным оружием и был отчаянным энтузиастом с большой коллекцией ручного оружия, винтовок, дробовиков, газового оружия, автоматического и полуавтоматическим оружия и практически всех видов взрывчатки, произведённой в промышленных или домашних условиях, известных человеку.
Брат Хантера Джеймс (родился 2 февраля 1949 и умер от СПИДа 25 марта 1993) говорил, что Хантер оскорблял его из-за гомосексуальности, и что они никогда не были близки. Джеймс жаловался на тяжкое бремя ухода за пьющей матерью в течение многих лет, в то время как Хантер отсутствовал, а Джеймсу приходилось периодически вызывать такси, чтобы поднять мать с тротуара, на котором она падала без чувств.
Хантер женился на своей давней ассистентке Аните Бежмук 24 апреля 2003.
Томпсон умер в своём доме в Вуди Крик, Колорадо, 20 февраля 2005, в 17:42 от огнестрельного ранения в голову. Ему было 67 лет.
Сын Томпсона (Хуан), невестка (Дженнифер Винкел Томпсон) и внук (Уилл Томпсон) гостили у него на выходных во время самоубийства. Уилл и Дженнифер были в соседней комнате, когда они услышали выстрел, тем не менее, выстрел был принят за упавшую книгу и они продолжили заниматься своими делами, прежде, чем проверить; «Винкел Томпсон продолжала играть в 20 вопросов с Уиллом, Хуан продолжал фотографировать». Томпсон сидел за своей печатной машинкой со словом «Адвокат», написанным в центре второй страницы.
Они сообщили в прессу, что не верят, что его самоубийство было вызвано отчаяньем, а было хорошо обдуманным актом после множества болезненных медицинских процедур. Жена Томпсона, Анита, которая в момент смерти мужа находилась в спортзале, разговаривала с Томпсоном по телефону, когда он покончил с собой.
Художник и друг Ральф Стедман написал:
«…25 лет назад он сказал мне, что он почувствовал бы себя действительно в западне, если бы не знал, что может убить себя в любой момент. Я не знаю, смелость это или глупость или что ещё, но это было неизбежно. Я думаю, правда, которая объединяла всё, что он писал, в том, что он имел в виду именно то, что он говорил. Если для Вас это представление, что ж, хорошо. Если вы думаете, что это как-то просветило вас, что ж, это ещё лучше. Если вы гадаете, отправился ли он в рай или ад — будьте уверены, он проверит и то и другое, выяснит, куда отправился Ричард Милхаус Никсон — и отправится туда. Он никогда не терпел скуки. Но там должен быть и футбол тоже — и павлины…»
Спустя 3 месяца Ролинг Стоун опубликовал то, что было объявлено последними словами Томпсона, написанными маркером за четыре дня до его смерти. Записка была озаглавлена «Футбольный сезон закончен».
В интервью, данном телеканалу BBC в 1978 году, писатель сказал, что хотел бы устроить для своих друзей «посмертную вечеринку» с развеиванием собственного праха из пушки. Эти слова были интерпретированы как последняя воля писателя, и 20 августа актер Джонни Депп взял на себя расходы по ее исполнению. Выстрел был произведен из специально сооруженной пушки, закрепленной на подъемном кране высотой 46 метров. Верхняя часть крана была скрыта под изображением шестипалого кулака «Гонзо». Прахом писателя выстрелили сквозь «кулак» на закате.