Макдональд родился в Шрусбери, штат Массачусетс. Получил образование в Гарварде, а также работал в качестве учителя, прежде чем стать журналистом Boston Globe в конце 1960-х. Наконец, он оставил свою работу в газете, чтобы полностью посвятить себя писательству. В середине 1980-х он переехал в штат Теннесси, купив здесь довоенную ферму. Помимо написания романов, Макдональд также участвовал в местной политической жизни.
Две книги про Флетча завоевали американскую писательскую премию Эдгара Аллана По: роман «Первое дело Флетча» (Fletch) был назван лучшим романом 1975 года, а «Признайтесь, Флетч» (Confess, Fletch) стал лучшей книгой в мягкой обложке за 1977 год. Это был единственный раз, когда роман и его продолжение друг за другом завоевали данную награду.
В книге «Признайтесь, Флетч» автор ввел еще одного персонажа, инспектора Франциска Ксаверия Флинна, блестящего, но эксцентричного полицейского детектива. Флинн станет главным героем отдельной серии романов.
В романе «Сын Флетча» (1993), Макдональд представил еще одного нового героя — Джека Фаони, который назван незаконнорожденным сыном Ирвина Мориса Флетчера.
Грегори Макдональд также написал два романа в серии «Скайлар», а также ряд романов вне серий.
Писатель умер в Джайлс Каунти (штат Теннесси) в 2008 году.