Отец Гийома Брюна Стефан был королевским адвокатом в Бриве, его мать, Жанна Вельбан, происходила из мелкопоместных дворян. В двадцать лет, после окончания Гуманитарного колледжа в Бриве, Гийом переехал в Париж и поступил на юридический факультет Коллеж де Франс. Но увлёкшись азартными играми и проиграв много денег, вынужден работать в типографии, чтобы выжить, но денег всегда не хватает, и в 1787 году Гийом возвращается в Брив.
После начала французской революции Брюн в 1791 году вернулся в Париж, где знакомится с Маратом, Фабром д’Эглантином, подружился с Демуленом и Дантоном, организовал выпуск революционной газеты, позже записывается в Национальную Гвардию, где в октябре его избирают подполковником, а в 1793 году он становится полковником. С 1793 по 1795 год неоднократно участвует в подавлении беспорядков в разных частях Франции, а при подавлении роялистского восстания 13 вандемьера знакомится с Бонапартом. С Наполеоном участвует в Итальянском походе, отличился в битвах при Сен-Мишеле, Фельтре и т.д. и 17 апреля 1797 года ему присваивают звание дивизионного генерала. Через год, после успешного захвата Швейцарии, Брюн назначен командующим армиями в Италии.
Гильом Брюн принял активное участие в перевороте 18 брюмера 25 декабря 1799 года и становится одним из ближайших сподвижников Наполеона, членом Государственного совета, ответственным за военные вопросы, а в 1800 году вновь назначается командующим армией Италии, захватил Верону и Виченцу и подписывает перемирие в Тревизо.
В сентябре 1802 года Брюн назначается послом в Константинополе, а когда 19 мая 1804 года, на другой день после коронации, Наполеон называет его среди первых четырёх маршалов Франции,возвращается в Париж. В 1805 году Брюн назначается командующим «Армией океанского берега», готовящейся к вторжению в Англию, а в 1806 году под его руководство переходят и ганзейские города. В 1807 году Брюн захватывает Померанию, а 7 сентября на острове Рюген принимает от короля Швеции акт о капитуляции, подписав его от имени французской армии,что послужило Наполеону поводом отправить Брюна, которому он не прощал республиканские взгляды, в отставку, которая продолжалась до 1814 года.
Возвращённый на службу после свержения Бонапарта и даже награждённый Людовиком XVIII крестом Святого Людовика, Брюн поддержал Наполеона после возвращения с острова Эльба, но тот по-прежнему не доверял маршалу, о чём жалел позже в своих записках на острове Св.Елены.
После поражения Наполеона под Ватерлоо Брюн приказал войскам отречься от императора, а сам отправился держать ответ в Париж, но был убит по дороге.