Был сыном капитана греческой милиции (арматолов) на турецкой службе. Поскольку милицейские отряды создавались турецким режимом в наиболее опасных и труднодоступных районах и вербовались, в основном, из местных вооружённых банд (клефтов), — неудивительно, что Караискакис быстро стал одним из лидеров повстанцев борющихся за независимость. В 15-летнем возрасте он был взят в плен солдатами Али-паши Янинского и произвёл на того настолько сильное впечатление, что был назначен командиром группы телохранителей. Спустя несколько лет, однако, Караискакис вышел из фавора и бежал в горы, где вновь возглавил отряд народных ополченцев.
Когда вспыхнуло греческое восстание, Караискакис сражался в рядах восставших и был тяжело ранен. В 1822 году он приходит вместе со своим отрядом в монастырь Петра, где и встречает с монахами Пасху 1823 года. Впоследствии он выступил с оружием в руках против временного правительства, что привело к выдаче требования его на судебное разбирательство, но несмотря на это не переставал с переменной удачей действовать против турок, как на материке, так и в Пелопоннесе.
Когда общее положение ухудшилось с падением Месолонги, греческое правительство решило назначить Караискакиса в июне 1826 главнокомандующим на материке. Ему удалось воспрепятствовать отступлению Мустабея после его победы при Аталанти, а победа Караискакиса при Арахове (Битва при Арахове) в ночь на 6 декабря 1826 принадлежит к числу самых блестящих успехов греческой войны за независимость.
За этим в феврале 1827 последовала счастливая для Караискакиса битва при Дистомо. Умер от раны, полученной при попытке снять осаду с осажденного турками афинского Акрополя (Битва при Фалероне).