Воспитывался при дворе короля Генриха II. Уже в 1563 году принял участие в осаде Орлеана, где был убит его отец, и с тех пор стал непримиримым врагом протестантов. Едва достигнув 16 лет, отправился в Венгрию воевать с турками; по возвращении отличился в сражении при Жарнаке и победоносно защищал Пуатье против Колиньи.
Гиз был одним из зачинщиков Варфоломеевской ночи и, чтобы отомстить за смерть отца, принял на себя убийство адмирала Колиньи. В стычке при Дормансе в 1575 году получил рану, вследствие которой ему было дано прозвище Рубленый.
Когда, по восшествии на престол Генриха III, протестантам были сделаны некоторые уступки, Гиз образовал в 1576 году так называемую «священную лигу», в члены которой скоро вступил и сам король, пытаясь сделать её для себя неопасной. Затем началась новая междоусобная война, окончившаяся в 1580 году неблагоприятным для протестантов Перигорским миром.
Слабость короля побудила герцога возобновить Лигу, в надежде проложить себе дорогу к престолу. Он вступил в союз с Филиппом II Испанским и с папой, наводнил, в 1585 году, города южной и восточной Франции войсками своей партии, принудил короля к договору, в силу которого во Франции, кроме католического вероисповедания, не должно быть терпимо никакое другое, и дал, таким образом, повод к так называемой войне трёх Генрихов (см. Генрих III).
В 1588 году Гиз вызвал восстание католиков в Париже с целью захватить в плен короля, которого он держал в осаде в Лувре. Король спасся бегством; королева-мать, под давлением Гиза, обнародовала эдикт, очень неблагоприятный для протестантов; Гизу был дан титул коннетабля Франции. Для упрочения такого положения дел были созваны Генеральные штаты в Блуа.
Могущество Гиза достигло своего апогея и побудило короля Генриха III решиться на преступление. По приказанию короля Гиз был убит в замке Блуа. С ним пало могущество дома Гизов.
Жена: (с 4 октября 1570, Париж) Екатерина Клевская (1548 — 11 мая 1633), графиня д’Э, наследница княжества Шато-Реньо. Имели 14 детей: