Полсон родился в Палм-Бич, Флорида, вырос в Баррингтон-Хиллс, Иллинойс. В 1968 году окончил Дартмутский колледж со степенью бакалавра гуманитарных наук. В колледже Полсон состоял в студенческой организации Фи-Бета-Каппа, экологическом обществе Грин-Кей и был председателем местной Христианской общины. В 1970 году Генри Полсон окончил Гарвардскую школу бизнеса со степенью магистра делового администрирования.
С 1970 по 1972 год Полсон работал в администрации Пентагона в качестве помощника министра обороны. С 1972 по 1973 год он является помощником Джона Ерлихмана, который позже будет замешан в Уотергейтском скандале.
В 1974 году Полсон был принят в штат банка Goldman Sachs. С 1983 по 1988 год он возглавляет офис Investment Banking Group на Среднем Западе. В 1994 году Генри Полсона назначают Генеральным директором всей корпорации и его годовой доход в 2005 году составил $ 37 млн., а в 2006 году $ 16400 тысяч. На сегодняшний день стоимость его активов оценивается примерно в $ 700 млн.
В 2006 году президент Джордж Буш назначил Полсона на должность министра финансов. Сенат утвердил его кандидатуру и в июле 2006 года он был приведён к присяге. В своём первом публичном выступлении Полсон поднял тему разрыва между бедными и богатыми. 19 сентября 2008 года был запущен так называемый «план Полсона» — пакет на $ 700 млрд. для спасения американского финансового рынка.
Полсон известен своей приверженностью к сохранению и охране дикой природы. Он пожертвовал более $ 100 млн. на охрану природы и экологическое просвещение. В настоящее время политик является членом консультативного совета организации The Peregrine Fund, выступающей за охрану хищных птиц.