С 16 лет работала учительницей. С 1924 года на дипломатической работе в Италии, в 1933 — 35 — в Испании, в 1935 — 37 — в Португалии, в 1938 — 46 — в Бразилии, США; участвовала в работе Лиги Наций и ООН (1946 года). Первые стихи опубликовала в 1903 году. Личная драма, пережитая Мистраль, вдохновила ее на создание трагических «Сонетов смерти» (1914). Книга стихов «Отчаяние» (1922) выразила сокровенные чувства поэтессы. Второй сборник стихов Мистраль — «Тала» (1938) свидетельствует о расширении диапазона ее поэзии: исповедь мятущейся души вбирает в себя чувства миллионов простых людей Латинской Америки. Одной из первых на континенте Мистраль сделала достоянием поэзии мироощущения индейцев, соединив традиции испанского стихотворения с первобытно свежей анимистической образностью. Последний её сборник — «Давильня» (1954).
В 1945 году становится лауреатом Нобелевской премии по литературе «За поэзию истинного чувства, сделавшую её имя символом идеалистического устремления для всей Латинской Америки».
Чилийская поэтесса взяла псевдоним в честь Фредерика Мистраля. Интересно, что он также был удостоен Нобелевской премии в 1904 году.
В честь Габриэлы Мистраль назван кратер на Меркурии.
Габриэла Мистраль была лесбиянкой, недавно была опубликованна её любовная переписка с Дорис Даной.