Еще в школьные годы Шиллер пишет свои первые произведения. Под влиянием драмы «Юлиус Тарентский» (1776) Иоганна Антона Лейзевица Фридрих пишет «Космус фон Медичи» — драму, в которой он попытался развить излюбленную тему литературного движения «Бури и натиска»: ненависти между братьями и любви отца. Но автор уничтожил эту пьесу. В это же время его огромный интерес к творчеству и манере письма Фридриха Клопштока подвигли Шиллера на написание оды «Завоеватель», опубликованной в марте 1777 года в журнале «Немецкие хроники» и явившейся подражанием кумиру. Более известна читателям его драма «Разбойники», завершённая в 1781 году.
Впервые «Разбойники» были поставлены в Мангейме 13 января 1782 года. За самовольную отлучку из полка в Мангейм на представление «Разбойников» Шиллер подвергся аресту и запрету писать что-либо, кроме медицинских сочинений, что вынудило его бежать из владений герцога 22 сентября 1782 года.
В июле 1787 году Шиллер покинул Дрезден, где гостевал у приват-доцента Г. Кёрнера, одного из своих почитателей, и до 1789 года жил в Веймаре. В 1789 году при содействии И. В. Гёте с которым Шиллер познакомился в 1788 году, он занял должность экстраординарного профессора истории и философии в университете Йены, где прочёл вступительную лекцию на тему «Что такое всемирная история и для какой цели её изучают». В 1790 Шиллер женился на Шарлотте фон Ленгефельд, от которой у него родились два сына и две дочери. Но жалования поэта не хватало для того, чтобы содержать семью. Помощь пришла от наследного принца Фридриха Кристиана Шлезвиг-Гольштейнского и графа Эрнста фон Шиммельмана, которые в течение трёх лет (1791—1794) выплачивали ему стипендию, затем Шиллера поддержал издатель Иоганн Фридрих Котта, пригласивший его в 1794 издавать ежемесячный журнал «Оры».
Ф.Шиллер принимал участие в деятельности литературного общества «Блюменорден», созданного Г. Ф. Харсдёрфером в XVII веке для «очистки немецкого литературного языка», сильно засорённого в годы Тридцатилетней войны.
В 1799 году он вернулся в Веймар, где начал издавать несколько литературных журналов на деньги меценатов. Став близким другом Гёте, Шиллер вместе с ним основал Веймарский театр, ставший ведущим театром Германии. Поэт остался в Веймаре до самой своей смерти. В 1802 году император Священной римской империи Франц II пожаловал Шиллеру дворянство.
Известнейшие баллады Шиллера (1797) — Кубок (Der Taucher), Перчатка (Der Handschuh), Поликратов перстень (Der Ring des Polykrates) и Ивиковы журавли (Die Kraniche des Ibykus), стали знакомы российским читателям после переводов В. А. Жуковского.
Мировую известность получила его «Ода к радости» (1785), музыку к которой написал Людвиг ван Бетховен.
Последние годы жизни Шиллера были омрачены тяжёлыми затяжными болезнями. После сильной простуды обострились все старые недуги. Поэт страдал хроническим воспалением лёгких. Он скончался 9 мая 1805 года в возрасте 45 лет от туберкулёза.
Фридрих Шиллер был похоронен в ночь с 11 на 12 мая 1805 года на веймарском кладбище Якобсфридхоф в склепе Кассенгевёльбе, специально отведённом для дворян и почитаемых жителей Веймара, не имевших собственных фамильных склепов. В 1826 году останки Шиллера решили перезахоронить, но уже не смогли точно идентифицировать. Выбранные произвольно как наиболее подходящие останки были перевезены в библиотеку герцогини Анны Амалии. Глядя на череп Шиллера, Гёте написал одноимённое стихотворение. 16 декабря 1827 года эти останки были захоронены в княжеской усыпальнице на новом кладбище, где впоследствии рядом со своим другом согласно завещанию был похоронен и сам Гёте.
В 1911 году был обнаружен ещё один череп, который приписали Шиллеру. Долгое время шли споры о том, какой же из них настоящий. В рамках акции «Код Фридриха Шиллера», организованной совместно радиостанцией Mitteldeutscher Rundfunk и Фондом «Веймарский классицизм», экспертиза ДНК, проведённая в двух независимых лабораториях весной 2008 года, показала, что ни один из черепов не принадлежал Фридриху Шиллеру. Останки в гробу Шиллера принадлежат как минимум трём разным людям, их ДНК также не совпадает ни с одним из исследовавшихся черепов. Фонд «Веймарский классицизм» принял решение оставить гроб Шиллера пустым.
Сочинения Шиллера были восторженно восприняты не только в Германии, но и других странах Европы. Одни считали Шиллера поэтом свободы, другие — оплотом буржуазной нравственности. Доступные языковые средства и меткие диалоги превратили многие строчки Шиллера в крылатые выражения. В 1859 году столетие со дня рождения Шиллера отмечалось не только в Европе, но и в США. Произведения Фридриха Шиллера заучивались наизусть, с XIX века они вошли в школьные учебники.
После прихода к власти национал-социалисты пытались представить Шиллера «немецким писателем» в своих пропагандистских целях. Однако в 1941 году постановки «Вильгельма Телля», как и «Дона Карлоса» были запрещены по приказу Гитлера.
Памятник Гёте и Шиллеру работы Эрнста Ритшеля у здания театра в Веймаре
Памятник Шиллеру в Калининграде (довоенное фото)
Памятник в Берлине
Почтовая марка СССР,
1955 год
Почтовая марка Молдовы,
2007 год