После безвременной кончины отца мать увезла его на Сицилию, где он был в 1197 году в возрасте двух лет провозглашен королем. Корону же Священной Римской империи оспаривали младший брат его отца Филипп Швабский и представитель конкурирующей династии Вельфов — Оттон IV Брауншвейгский. Мать Фридриха Констанция умерла в 1197 году, она просила о поддержке юного короля папу Иннокентия III, который принял опеку над Сицилийским королевством и королем, однако на самом деле здесь наступил период безвластия и анархии, когда папские капитаны, местные бароны и арабы воевали между собой и грабили страну.
В 1208 году Фридрих был провозглашен совершеннолетним, в следующем году женился на Констанции Арагонской, которая была гораздо старше его. С помощью её «приданого» — сильного войска — он установил порядок в Сицилийском королевстве.
С целью превратить королевство в сильное централизованное государство, Фридрих осуществил ряд мероприятий, нашедших свое законодательное воплощение в Мельфийских конституциях 1231 года. В Южной Италии он запретил войны между феодалами и постройку замков, установил для всего населения страны единый королевский суд, лишил города самоуправления, создал сильный флот, заменил феодальную армию постоянным войском из наемников-мусульман (сарацин).
В сентябре 1211 года германские князья провозгласили императором Фридриха. В борьбе с Оттоном IV он опирался на поддержку Франции. В 1214 году Оттон был разбит в битве при Бувине и фактически потерял власть.
В апреле 1220 года девятилетний сын Фридриха, Генрих VII, был провозглашен императором Священной Римской империи, однако Фридрих резко выступил против, и папа Гонорий III короновал Фридриха императорской короной 22 ноября 1220 года в соборе Святого Петра в Риме. Между папой и императором начались серьёзные разногласия из-за того, что папа, начавший подготовку V Крестового похода, провозгласил королем Константинополя не Фридриха, а Пьера де Куртенэ.
Также недовольство у Папы вызвало то, что под патронажем Фридриха был создан Неаполитанский университет — первое высшее учебное заведение в Италии и Европе, которое преподавало без папской буллы (ныне университет носит его имя).
Стремясь приобрести свободу действий в Италии, Фридрих предоставил в Германии почти неограниченную власть князьям. Вормсско-Фриульские соглашения 1231-1232 давали им право почти бесконтрольного распоряжения всеми делами внутри своих княжеств. В угоду князьям Фридрих запретил городам заключать союзы между собой. В 1235 году он подавил мятеж своего сына Генриха VII, возглавившего выступление горожан, королевских министериалов и некоторых епископов против князей.
Правление Фридриха — период самого ожесточенного столкновения между папством и империей. Его стремление подчинить своей власти всю Италию, опираясь на Сицилийское королевство, привело к длительной борьбе с городами Северной и Средней Италии, а также с папами Григорием IX и Иннокентием IV. Фридрих неоднократно подвергался отлучению от Церкви, проклятиям, враги Фридриха называли его антихристом. Сам император верил в свое высшее предназначение, считая себя новым Константином Великим, преемником царя Давида, наместником Бога и повелителем мира.
В 1229 году Фридрих II принял участие в VI Крестовом походе, договорился с египетским султаном аль-Камилем о передаче под опеку христиан Вифлеема, Назарета и Иерусалима. В Храме Гроба Господня он возложил на свою голову корону короля Иерусалимского.
В 1239 году папа Григорий IX отлучил императора от церкви. Сын Фридриха Энцо сорвал в 1241 году попытку Григория IX организовать собор в Риме для осуждения императора, вскоре к Риму подступили императорские войска. В этой обстановке 22 августа 1241 года Григорий IX умер.
В 1245 году Вселенский собор низложил Фридриха с императорского трона. С его смертью в разгар войны с Ломбардской лигой в 1250 году итальянская политика германских императоров и династия Штауфенов потерпели крах.
В апреле 1241 года монголы одержали победу над поляками в битве при Легнице, вторглись в Чехию (но не пошли на столкновение с войсками Вацлава I, на сутки опоздавшего под Легницу) и вышли на границы Германии. Фридрих II разослал обращение к христианским правителям:
Время пробудиться от сна, открыть глаза духовные и телесные. Уже секира лежит при дереве, и по всему свету разносится весть о враге, который грозит гибелью целому христианству. Уже давно мы слышали о нем, но считали опасность отдаленною, когда между ним и нами находилось столько храбрых народов и князей. Но теперь, когда одни из этих князей погибли, а другие обращены в рабство, теперь пришла наша очередь стать оплотом христианству против свирепого неприятеля— Соловьёв С. М. История России с древнейших времён
Судя по всему, призыв возымел необходимое действие, о чём магистр ордена Храма во Франции Пон д’Обон написал молодому Людовику IX после вестей из Легницы, но еще до событий при Шайо:
Знайте, что татары разорили землю, принадлежащую герцогу Генриху Польскому, и убили его с великим количеством его баронов, а также шестью нашими братьями <…> и пятьюстами нашими воинами. Трое из наших спаслись, и знайте, что все немецкие бароны и духовенство, и все из Венгрии приняли крест, дабы идти против татар. И ежели они будут по воле Бога побеждены, сопротивляться татарам будет некому вплоть до вашей страны.— [Письмо, приводимое Гарольдом Лэмбом. Ор. cit. Р. 141, без ссылки].
На монгольское требование об изъявлении покорности император ответил, что как знаток соколиной охоты, он мог бы стать сокольничим хана. Однако, несмотря на эти заявления, он так и не вступил в борьбу с монголами, что может объясняться его стратегическим союзом с ними против гвельфов, и даже организовал поход на Рим во время нахождения монголов на границах южной Германии. Венгерский король Бела IV был разбит, ценой казны и территориальных уступок добился помощи от австрийского герцога, к ним присоединились чешские и каринтийские войска, и монголам пришлось отказаться от плана похода на Вену и вернуться на восток.
Фридрих был одним из самых образованных людей своего времени, знал греческий, арабский и латинский языки. В Италии Фридрих основал много школ, в 1224 году университет в Неаполе, где преподавали не только христиане, но и арабы и евреи, что свидетельствует о веротерпимости, которая была характерна для всей политики Фридриха II. Фридрих проявлял глубокий интерес к медицине и зоологии. Он ввел обязательное преподавание анатомии для медиков и поощрял её изучение на трупах. По его предложению были переведены на латинский язык сочинения Авиценны и «История животных» Аристотеля. Фридриху приписывается сочинение о соколиной охоте.
Фридрих II Гогенштауфен вместе с сыновьями Энцо и Манфредом при своем дворе создал сицилийскую школу поэзии и был предшественником Данте Алигьери в создании литературного итальянского языка.
Согласно легендам, Фридрих не умер в 1250 году, а скрылся, чтобы когда-нибудь явиться, реформировать церковь, установить царство всеобщего мира и благоденствия. Во 2-й половине XIII века в Италии и Германии появлялись самозванцы, выдававшие себя за императора Фридриха II.