Для усовершенствования в науках он ездил на Запад, в заграничные школы и университеты. По возвращении из-за границы в 1649 г. был наставником юношества в Киево-Братском коллегиуме.
В 1653—1655 гг. Сафонович был первым наместником Киево-Братского монастыря, в 1654 г. дважды ходатайствовал пред царем Алексеем Михайловичем о даровании монастырю разных имущественных прав;
с 1655 г. — игумен Михайловского монастыря, в 1671 г. получил от короля Михаила Вишневецкого грамоту, подтверждавшую все земельные владения монастыря. Скончался в 1676 году.
Им же составлена и напечатана в Киеве в 1666 и 1668 гг. книга, наполненная, по мнению православной церкви, латинскими заблуждениями — "Выклад", или учение "О Церкви и ее тайнах". С этой книгой киевские выходцы явились в Москву и там стали распространять и защищать высказанные в ней мнения, но русские и греческие ревнители православия ополчились против таких учений (главным образом — об евхаристии), и один ученый инок, Евфимий, по поручению патриарха Иоакима написал против книги "Выклад" сочинение под названием "Остен" (рожон, бодец), — заблуждения же латинствующих были осуждены в 1690 году на Московском соборе.
Главный ученый труд Сафоновича — "Хроника з летописцев стародавных, з святого Нестора Печерского и инших, также з хроник Польских о Русии, отколь Русь почалася и о первых князех Русских и по них дальших наступаючих князех и о их делах, собранная працою иеромонаха Феодосия Сафоновича, игумена монастыря Михайловского Золотоверхого Киевского, року от сотворения света 7180, а от Рождества Христова 1672". Из плана сочинения видно, что Сафонович хотел написать полную хронику земли Русской, однако ограничился только сказаниями о западной Руси, в основном княжестве Галицком. Хроника доведена до 1292 года; она послужила источником для всех последующих исторических сочинений. В некоторых списках "Хроники" присоединено к ней до 50-ти статей самого разнообразного содержания.