Закончил Императорское Театральное училище (педагог Н. Г. Легат) и с 1905 — принят в труппу Мариинского театра, где проработал артистом балета до 1922 (с перерывами в 1909—1910 — приглашен А. А. Горским в Большой театр в Москве, и в 1910—1911 — с антрепризой русских артистов совершил турне по Европе и США).
Художественный руководитель балетной труппы Мариинского театра (ГАТОБ, театр оперы и балета им. С. М. Кирова) в 1922—1931, 1944—1946 и 1955—1956.
Жизнь и творчество Фёдора Лопухова проходили в очень сложную историко-культурную и политическую эпоху. За время руководства театром сумел отстоять и сохранить большинство балетных спектаклей классического наследия, входящих ныне в «золотой фонд» российского и мирового балетного искусства. Во время редакторской работы над классическими балетами делал это так мастерски, что поставленные им танцы нередко невозможно было отличить от первоисточника М. И. Петипа.
Балетмейстерское творчество Фёдора Лопухова очень разностороннее, в нем большую роль играют экспериментальные работы, тем не менее основанные на классическом танце с привнесением разнообразных народных плясок (фольклора). Наряду с К.Голейзовским впервые ввёл в дуэтный танец сложные акробатические поддержки (в том числе стал изобретателем движений, известных ныне во всем балетном мире). За создание балета «Ледяная дева» (1927) единственный в стране был отмечен званием «Заслуженный балетмейстер РСФСР»
Фёдор Лопухов является одним из основателей бессюжетного балета. В его новаторской постановке — танцсимфонии «Величие мироздания» (1923) принимал участие Г.Баланчивадзе (Дж. Баланчин) — будущий ярчайший мастер этого балетного жанра.
Лопухов — создатель балетной труппы Малого оперного театра (Театр Оперы и Балета им. М. П. Мусоргского) и ее художественный руководитель в 1931—1936. Его балет «Светлый ручей» (1935) является первым советским балетом на современную бытовую тематику, где главные герои действовали под своими реальными именами.
Организатор балетмейстерских курсов при Ленинградском Хореографическом училище в 1937—1941. (Среди учеников — Б.Фенстер, В.Варковицкий, К.Боярский)
Основатель (1962) и руководитель балетмейстерского отделения С-Петербургской (Ленинградской) консерватории (1962—1967) Среди учеников — Г.Алексидзе, Н.Маркарьянц, Н.Боярчиков, А.Дементьев.
Похоронен в Санкт-Петербурге на «Литераторских мостках» Волкова кладбища.
На сегодняшний день все спектакли Фёдора Лопухова забыты. На сцене Мариинского театра идут лишь некоторые номера: танец персиянок в опере «Хованщина» музыку М.Мусоргского и фанданго в балете «Дон Кихот» на музыку Э.Направника.
В 2003 году была предпринята попытка восстановить танцсимфонию «Величие мироздания» по записям Фёдора Васильевича внуком хореографа Фёдором Лопуховым-младшим совместно с балетной труппой Театра оперы и балета С-Петербургской консерватории им. Н. А.Римского-Корсакова (художественный руководитель — Н. А. Долгушин)
Федор Лопухов принадлежит к известной балетной династии:
Его старшая сестра Евгения Лопухова (1884—1943) — известная эстрадная танцовщица, выступавшая в паре с А.Орловым в 1910-1930-х годах
Младшая сестра — Лидия Лопухова (1892—1981) — знаменитая балерина Русских Сезонов Дягилева, танцевавшая на различных сценах США и Великобритании с 1910 по 1934 годы, супруга Кейнса
Младший брат — Андрей Лопухов (1898—1947) — артист Мариинского театра — театра оперы и балета им. С. М. Кирова в 1916—1945 годах, один из видных мастеров характерного танца.
Сын Фёдора Лопухова — Владимир Лопухов (род. 1943) — артист театра оперы и балета им. С. М. Кирова в 1964—1987, супруга — балерина Н. М. Аподиакос; внук — Федор Лопухов-младший (род. 1971) — артист Мариинского театра с 1990.
Балетмейстер-новатор Фёдор Лопухов создал оригинальные постановки, где смело экспериментировал в области хореографической выразительности и танцевального симфонизма, среди его постновок:
Также было поставлено множество танцев в оперных спектаклях.