Когда Шампионне во главе французского войска вторгся в Неаполь, Руффо, в союзе с разбойничьими шайками, организовал в 1799 году восстание калабрийцев, повлекшее за собой падение Партенопейской республики.
При взятии папы Пия VII в плен, Руффо удалился вместе с ним во Францию. В последние годы жизни был членом неаполитанского государственного совета.
Кардинал Руффо объявлял Habemus Papam — избрание кардинала Аннибале делла Дженга, папой римским Львом XII на Папском Конклаве 1823, а также короновал Льва XII.
Внучатый племянник кардинала Томмазо Руффо.