Писатель родился в семье американских аристократов, которые были разорены гражданской войной. Нужда заставила его отца заняться винной торговлей, что с раннего детства сказалось в крайне неприязненном отношении Э. Синклера к алкоголю — активного пропагандиста трезвого образа жизни. Чтобы оплатить свою учёбу в колледже, в 15 лет он становится бульварным литературным подёнщиком — первые его опыты рассчитаны на весьма невзыскательный вкус, учась в Колумбийском университете он публикует свои первые романы «Король Мидас» («King Midas», 1901) и «Принц Хаген» («Prince Hagen», 1903).
Возглавлял общественное движение под лозунгом " Покончим с бедностью в Калифорнии ! ", которое пыталось решить проблемы безработицы путем организаций кооперативных производств на заброшенных предприятиях .
О творческом наследии Э. Синклера красноречивей всего говорит фото в «Автобиографии» (1962) — 85-летний, но всё ещё полный сил писатель запечатлён рядом со стопой книг, превышающей его рост — книг его авторства. Нет такой сферы американской жизни, такого жанра, в которых он не оставил бы след: драма, роман, повесть, памфлет, мемуары, публицистические исследования и социологические труды, киносценарии и составленные им литературные антологии. Переведённый более чем на 60 языков, некогда он принадлежал к числу наиболее читаемых писателей в мире. Рукописи его архива — это почти полмиллиона страниц, — в гигантском эпистолярном наследии — десятки тысяч писем от полутора тысяч известнейших литераторов, учёных, художников и политиков; это — Черчилль, Рузвельт и Сталин, Эйнштейн, Горький и Роллан, Шоу, Уэллс, Барбюс и мн. др.
Мировые проблемы, знаменуемые ярчайшими событиями — вот та стихия, которая всем многообразием своих проявлений наполняет его книги. Бернард Шоу сказал однажды: «Когда меня спрашивают, что случилось в течение моей долгой жизни, я ссылаюсь не на комплекты газет и не на авторитеты, а на романы Эптона Синклера». «Академическая» критика, невзирая на популярность писателя, буквально бойкотировала его, как «публициста», вторгшегося в лоно изящной словесности.
Тот же Б. Шоу отмечает, что Э. Синклер — это «не Генри Джеймс, а скорее всего Даниэль Дефо». Он принадлежал к новому типу писателей-борцов, творчество которых было питаемо острейшими социальными и политическими проблемами, бескомпромиссную оценку которых они давали на страницах своих произведений. Потребность мгновенного освещения актуальных, животрепещущих тем, конечно, сказывалась на форме — произведения Э. Синклера порой более всего напоминают беглый газетный репортаж.
Он обрёл известность с выходом социологического романа «Джунгли» (The Jungle, 1906) — события одновременно литературного и общественного. Роман рассказывает о судьбе литовских иммигрантов, безжалостно эксплуатируемых на их новой родине, в США. Герой на пути к «социалистической вере» проходит путь от безработного люмпена-бродяги до узника и штрейкбрехера. Жена гибнет преждевременными родами, оба сына умирают, также безрадостны судьбы их родственников. Всё это происходит на фоне натуралистичных сцен в мрачных чикагских бойнях, где в чудовищных миазмах разложения главный герой свежует павший туберкулезный скот, из мяса которого производятся консервы и колбаса. Этот документальный репортаж вместе с метафорическим заглавием, прочно закрепившись в обороте, повергнув читателей в шок, вызвал огромный резонанс — была создана сенатская комиссия для расследовавшая ситуации на бойнях.
Писатель принадлежал к большой группе публицистов и журналистов — «разгребателей грязи», (лидер — Линкольн Стеффенс), печатавших в многотиражных изданиях обличения коррупции, фальсификации медикаментов, продажности стражей правопорядка, финансовых махинаций и торговли «живым товаром», эксплуатации детского труда и афер политиков.
В 1927 году Синклер выпустил роман «Нефть» (англ. «Oil!»). В 2007 году по роману был снят художественный фильм «Нефть», который был выдвинут на премию Оскар в 8 номинациях и получил 2 статуэтки, в том числе лучшая мужская роль.
В этой области Эптон Синклер известен своей книгой Лечение постом (The Fasting Cure) (1911).