В 1986 году окончил Стэнфордский университет.
В 1983 году стажировался в Ленинградском университете, в 1985 году — в Государственном институте русского языка имени А. С. Пушкина, в 1986 и 1987 году — Ягеллонском университете (Краков, Польша), в 1988 году — в Лиссабонском университете (Португалия), в 1988 и 1989 году — в универститете Зимбабве, в 1990—1991 годах — в Московском университете.
В 1986 году Макфол получил стипендию фонда Родса и в 1991 году получил учёную степень Ph.D. по международным отношениям в Оксфордском университете, защитив диссертацию на тему «Southern African Liberation and Great Power Intervention: Towards a Theory of Revolution in an International Context» («Южноафриканское движение за освобождение и вмешательство великих держав: к вопросу о теории революции в международном контексте»).
В 1993—1995 годах он работал в Московском Центре Карнеги.
Макфол является известным специалистом по России. Автор многочисленных книг по вопросам перехода к демократическому государственному устройству. Неоднократно посещал Россию.
С 2009 года был специальным помощником президента Барака Обамы по вопросам национальной безопасности и директором отдела России и Евразии при Совете национальной безопасности США.
В мае 2011 года его кандидатура была представлена президентом США Бараком Обамой на должность посла США в России. 15 сентября 2011 года Макфол был официально утвержден на этот пост. 17 сентября сенат США официально утвердил его на этот пост. 10 января 2012 года он был приведён в США к присяге в качестве посла.
Владеет русским, польским и португальским языками.
Комментируя речь Владимира Путина во время парада на Красной площади 9 мая 2007 года, Майкл Макфол написал в докладе для слушания комитета по международным делам Палаты представителей США 17 мая 2007 года:
Макфол считает себя специалистом по демократиям, антидиктаторским движениям и революциям.
В январе 2012 года Макфол опроверг заявление о том, что его назначение послом США в России связано с репутацией специалиста по «цветным революциям»
В марте 2012 года, выражая недовольство назойливостью тележурналистов при его встрече с оппозиционером Львом Пономарёвым, Макфол назвал Россию «дикой страной».