Энрико де Никола родился Неаполе и получил известность как успешный адвокат. Был избран депутатом в 1909 году и занимал второстепенные должности в правительстве до прихода к власти фашистов, после чего он прекратил политическую деятельность. Король Виктор Эммануил III назначил его сенатором в 1926 году. Однако Энрико де Никола никогда не принимал участия в работе Сената.
В 1943 году, после свержения фашистского режима, де Никола становится одним из самых влиятельных посредников в процессе передачи власти сыну короля Принцу Умберто.
После провозглашения республики Конституционное собрание избрало де Николу временным главой государства. В первом круге голосования 28 июня 1946 года де Никола набрал 80 % голосов.
25 июня 1947 года де Никола подал в отставку ссылаясь на плохое состояние здоровья. Однако Конституционное собрание переизбрало его на должность президента на следующий же день.
С 1 января 1948 года, после вступления в силу Конституции Италии, занимаемая де Николой должность стала официально называться «Президент Итальянской Республики». Впоследствии он отверг предложение баллотироваться на пост президента на следующих выборах, которые проходили в мае 1948 года.
С 11 мая 1948 года — пожизненный сенатор (как первый президент государства). После этого он избирался главой Сената и Конституционного суда.
Скончался 1 октября 1959 года в Торре—дель—Греко.