Франческоли — один из самых выдающихся футболистов в истории уругвайского футбола, он находится на 3 месте среди футболистов, проведших наибольшее число матчей за сборную Уругвая (73 игры, самый высокий показатель среди полевых игроков) и на 13 месте среди лучших бомбардиров «Селесте» (17 голов).
Энцо Франческоли начал свою карьеру в маленькой команде «Кадис Хуниорс». Оттуда он попытался устроиться в «Пеньяроль», однако не подошёл этому клуб из-за проблем со здоровьем. Игру в Кадисе заметили в другой столичной команде, «Уондерерс», куда молодой футболист попал в 1978 году. С 1980 года Энцо начинает играть за основной состав команды. В том же «Уондерерс» клуб занял 2 место — лучший результат клуба с 1932 года. В следующие два сезона клуб занимает последовательно 4 и пятое место. Всего за три сезона в «Уондерерс» Франческоли провёл 79 матчей и забил 20 голов.
В 1983 году Энцо был подписан аргентинским клубом «Ривер Плейт», заплатившим за трансфер футболиста 360 тыс. долларов.