Родился в Будапеште, в эмансипированной семье, родной язык — венгерский. Изучал скульптуру и живопись. С приходом немцев в Венгрию в 1944 году попал в концлагерь, откуда сумел бежать, изготовив фальшивые документы.
Первое написанное им произведение — роман «Козлы отпущения» (1945), который он писал среди развалин разбомбленного Будапешта. С 1946 г. стал «номенклатурщиком» — был зам. гл. редактора венгерского сатирического журнала «Лудаш Мати». В 1949 году нелегально покинул Венгрию в знак протеста против коммунистического режима, и поселился в Израиле.
Публиковаться начал в газете на лёгком иврите «Омер». С 1952 по 1981 год вёл ежедневную колонку «Хад Гадья» в газете «Маарив». В 1953 в государственном театре Габима была поставлена его пьеса «Слава бежит впереди него». Книги Кишона при его жизни издавались ежегодно. Это были как сборники новых рассказов, так и уже опубликованных. Основной жанр писателя — короткий юмористический рассказ. Его перу принадлежат также путевые очерки, статьи, книга о модернизме «Сладкая месть Пикассо», книга «Еда — мое любимое блюдо». Второй канал израильского ТВ снял 4-серийный фильм «Страдания Кишона» по «Семейной книге». Кишон сам переводил свои книги на немецкий. В немецкоязычных странах он является самым популярным иностранным писателем. С 1981 года Кишон жил в Аппенцелле (Швейцария).
В 2002 году, после десятилетий упорного игнорирования истеблишментом, знаменитый израильский писатель-сатирик Эфраим Кишон был удостоен Государственной премии Израиля. В том же году умерла от рака героиня многочисленных рассказов Кишона — его «маленькая жена» Сара. […] За рубежом Сару Кишон встречали как королеву, а в Израиле не узнавали ни ее, ни даже Эфраима..
Умер в своём доме в Швейцарии, похоронен в Тель-Авиве.
Книги Кишона на иврите переиздаются ежегодно. Суммарные тиражи его книг на иврите превышают тиражи книг всех других писателей Израиля, вместе взятых, и уступают лишь Библии (ТАНАХу). Нииболее полным считается собрание сочинений издательства «Маарив» — три книги рассказов, два романа, сборник пьес.
От первого брака с уроженкой Венгрии Хавой Кламер имел сына Рафаэля (Рафи) (р. 1957), ставшего известным израильским ветеринаром . После развода с первой женой в 1959 году женился на уроженке Палестины Саре Липович, с которой имел сына Амира (р. 1964) и дочь Ренану (р. 1968). Сара Кишон была владельцем известной тель-авивской художественной галереи, приобретенной на гонорары мужа. После смерти Сары галереей занимается Ренана. Рафи, Амир, Ренана, Сара («моя маленькая жена») описаны под своими именами в «Семейной книге». После смерти второй жены (в 2002 году) женился в третий раз на австрийской писательнице Лисе.
На русский язык переведены книги:
Книги Кишона переведены на все европейские языки, а также на китайский.
Пьеса Кишона «Эй, Джульетта!» была поставлена в 60 странах мира и является одной из самых популярных пьес мирового репертуара:
Немецкое название пьесы: «Es War die Lerche» («Это был жаворонок»). Пьеса на немецком идёт более чем в 100 театрах Германии, Австрии, Швейцарии.
На русском языке (переводчик Марьян Беленький) пьеса поставлена
Эфраим Кишон поставил по своим сценариям 5 фильмов:
Продюсер фильмов — Менахем Голан. В настоящее время Менахем Голан снимает фильм по пьесе Кишона «Ктуба»