Сепир родился 26 января 1884 г. в Лауэнбурге (тогда в составе Германии, ныне — город Лемборк в Польше) в семье кантора. В 1904 г. окончил Колумбийский университет. С 1910 по 1925 г. был начальником этнографического отдела Канадской геологической службы в Оттаве. С 1927 по 1931 г. был профессором Чикагского университета, с 1931 г. преподавал в Йельском университете. Член Американской академии искусств и наук (с 1930), президент Американского лингвистического (с 1933) и Антропологического (1938) обществ.
Сепир скончался 4 февраля 1939 г. в Нью-Хейвене (Коннектикут).
Работая научным сотрудником в Калифорнийском университете (1907—1908), занимался описанием нескольких индейских языков запада США (яна, такелма, вишрам и др.), применяя к ним те же строгие методы анализа, которые используются при исследовании индоевропейских и семитских языков. После недолгого пребывания в университете Пенсильвании заведовал антропологией в Геологической службе Канады (1910—1925), и в этот период центральное место в его исследованиях занимали нутка (язык индейцев северо-западного побережья) и атапаскские языки. Позже он занимался навахо, хупа, юте и другими языками, а также провел целый ряд широкомасштабных сравнительных исследований.
Его этнографические описания обретали особый блеск благодаря тому, что он занимался языками племен; в своей работе Временная перспектива в аборигенной культуре Америки (Time Perspective in Aboriginal American Culture, 1916) Сепир оригинальным образом использовал лингвистические данные в целях исторической реконструкции.
Глубокое знание сравнительно-исторических данных позволило ему установить генетическое родство между различными языками Центральной и Северной Америки в работе Central and North American Languages (1929), в которой он убедительно свел большинство из общепризнанных 75 групп в шесть крупных макросемей. В сферу его интересов входили также языки Старого света и индоевропейская фонология, а также проблема международных языков. В книге Язык (Language, 1921) Сепир показал, что каждый язык характеризуется основополагающими структурами, которые и определяют наличие в данном языке специфических звуков, слов и грамматических особенностей; эти структурные черты языка-предка являются причиной сходного развития языков-потомков (концепция «дрейфа»).
В период работы в Чикагском (1925—1931) и Йельском университетах Сепира заинтересовался психологическими аспектами анализа языка. Будучи председателем Отделения антропологии и психологии в Национальном научно-исследовательском совете (1934—1935), он способствовал проведению важных лингво-психологических исследований. По мнению Сепира, язык, культура и личность сливаются в единое целое; язык — это «символический ключ к поведению», потому что опыт в значительной степени интерпретируется через призму конкретного языка и наиболее явно проявляется во взаимосвязи языка и мышления. Большое количество статей и его семинар в Йельском университете «Воздействие культуры на личность» не только привлекли внимание антропологов к индивидууму в его культурной среде, но и оказали заметное влияние на теорию психоанализа.
Сепир был одним из крупнейших и влиятельнейших лингвистов первой половины XX века, ему принадлежат пионерские достижения в лингвистической типологии, фонологии, социолингвистике. Исследовал многие индейские языки Северной Америки, выдвинул ряд гипотез об их генетических связях. Его работы оказали влияние на американский дескриптивизм, но во второй половине века активно использовались и представителями функционального и генеративистского направления.
В своих работах Сепир высказывал некоторые идеи, близкие «гипотезе лингвистической относительности», которую затем наиболее последовательно сформулировал Бенджамин Ли Уорф. Поэтому эта гипотеза известна под названием гипотеза Сепира — Уорфа.