Дж. В. Де Лонг начинает плавать на китобойных судах, на них же становится капитаном.
В июле 1879 года он выходит из порта Сан-Франциско на корабле «Жаннетта» (англ. ) с экипажем из 32 человек в направлении Чукотки, с целью разыскать считавшуюся пропавшей на судне «Вега» шведскую полярную экспедицию Норденшельда. Сделав остановку на Аляске, Де Лонг в августе 1879 года прошёл Берингов пролив и вышел к Чукотке. Здесь он узнал, что экспедиция Норденшельда после зимовки продолжила свои исследования. После этого Де Лонг принимает решение плыть к Северному полюсу.
Через несколько дней, 5 сентября 1879 года, невдалеке от острова Геральда в Северном Ледовитом океане, «Жаннетта» вмерзает в лёд и вскоре даёт течь. Дрейфуя на скованном льдом судне, Де Лонг открывает в Восточно-Сибирском море острова, названные его именем (острова Де-Лонга). После двух лет ледового плена «Жаннетта» затонула в 800 км севернее устья Лены. Команда во главе с капитаном сумела спастись, и в сентябре 1881 года достичь Новосибирских островов. Оттуда моряки, разделившись на 3 группы, попытались на шлюпках добраться до материка. Экипаж шлюпки под командой судового инженера Джорджа Мелвилла (англ. ) был подобран местными якутами в устье Лены, из другой — группы Де Лонга — до якутского стойбища, где были их товарищи из первой группы, сумели добраться лишь два человека. Третья группа пропала бесследно.
В 1882 году были предпринята поисковая экспедиция под руководством Джорджа Мелвилла, в надежде найти следы Де Лонга и его товарищей. Был найден их последний лагерь, тела моряков и капитана. Рядом с телом Де Лонга лежал его дневник, который он вёл до последней минуты. По всей вероятности, все они умерли от голода.
Де Лонг и пять его спутников похоронены в Нью-Йорке на кладбище Вудлон. Стараниями вдовы Де Лонга Эммы Уоттон Де Лонг в 1928 г. был установлен памятник работы скульптора Леонарда Краске. В предисловии к мемуарам Эммы «Жена исследователя» (англ. Explorer's wife; 1938) Вильялмур Стефансон пишет о своём восхищении деятельностью Де Лонга.
Летом 1884 года у южных берегов Гренландии были найдены вмёрзшие в льдину несколько листков корабельных бумаг, матросские брюки, доска, бочонок. Метка на брюках, собственноручная подпись капитана Де Лонга на бумагах, надпись на доске помогли установить, что все эти предметы были с затонувшей 3 года назад «Жаннетты». Этот долговременный дрейф во льдах натолкнул Фритьофа Нансена на мысль использовать дрейф во льдах с помощью мощных арктических подводных течений с востока на запад для исследования обширных полярных территорий. Что он и применил при проведении своего знаменитого плавания на «Фраме».