Наиболее известен по своему матчу первого круга Уимблдонского турнира 2010 года против француза Николя Маю. Матч продолжался рекордные 11 часов 5 минут и закончился победой Изнера со счётом 6-4 3-6 67?7 7-6? 70-68. В итоге Изнером был установлен целый ряд рекордов в истории тенниса:
Отец — Роберт, мать — Карен. У Джона есть 2 старших брата — Натан и Джордан.
Американец начал заниматься теннисом в 9 лет. Прежде чем прийти в профессиональный тур Изнер закончил университет Джорджии, получив степень в области речевой коммуникации.
Первый выигранный одиночный турнир ATP — в финале турнира в Окленде переигран Арно Клеман. Затем удалось дойти до 4-го круга на Australian Open.
В феврале удалось впервые дойти до финала турнира категории ATP 500 (причём сразу и в паре и в одиночном турнире) — одиночный финал выиграть не удалось, а в паре (вместе с соперником по одиночному финалу — Сэмом Куэрри) турнир удалось выиграть.
Затем Джон дебютирует за сборную в матче Кубка Дэвиса — в первом раунде турнира против сербов ему выпадает поучаствовать сразу в трёх встречах: одиночные он уступает (правда лидеры соперников Новак Джокович и Виктор Троицки делают это только за 9 сетов или более чем 7 часов), а парную (вместе с Бобом Брайаном) они берут у дуэта Зимоньич / Типсаревич.
В марте Изнер снова доходит до четвёртого круга в Индиан-Уэллсе — взяв реванш у Куэрри в третьем круге; он уступает в четвёртом Рафаэлю Надалю. В паре дуэт Изнер / Куэрри доходит до полуфинала.
Начало грунтового сезона не особо задалось — за 2 турнира в Хьюстоне и Риме выигран в сумме лишь один матч; зато в парном разряде дуэт Изнер / Куэрри берёт новую планку, добираясь до финала римского турнира категории ATP 1000.
А дальше и в одиночке всё стало налаживаться — Джон доходит до финала в Белграде, где, имея матчбол во втором сете, всё же уступает титул соотечественнику Сэму Куэрри. Затем Изнер доходит до третьего круга турнира в Мадриде, где уступает Надалю.
Последний турнир перед Roland Garros Джон проводит в Дюссельдорфе — сборная США с Изнером в составе доходит до финала, где уступает Аргентине. Джон проводит три матча.
На последовавшем затем Roland Garros Изнер доходит до третьего раунда, где уступает Томашу Бердыху.
На Уимблдоне Джон сыграл всего лишь 2 матча, но первый из них (против Николя Маю) вошёл в историю тенниса.
Возвращение в тур состоялось в конце июля в Атланте. В одиночке Джон дошёл до финала, где уступил на тай-брейке решающего сета Марди Фишу, а в паре дуэт Изнер/Блейк уступил в полуфинале.
В дальнейшем Джон доходит до третьего круга на US Open и отмечается в полуфинале в Пекине. Год завершает на 19-й строчке одиночного рейтинга.
Новый сезон вновь начался на выставочном турнире в Перте. Джон выиграл 3 из 4 одиночных матчей (уступив Энди Маррею) и 2 из 3 матчей в миксте (в паре с Бетани Маттек-Сандс). Подобных результатов хватило для победы сборной США на этом турнире.
Дальнейший сезон прошёл куда более скудно — множество поражений в равных матчах на ранних стадиях турниров опускают Изнера всё ниже в рейтинге и к Roland Garros он уже не попадает в список сеяных. Впрочем, это не сказывалось на его спортивной форме — на том же открытом первенстве Франции он вновь проиграл очень быстро (в первом круге — тогдашнему лидеру одиночного рейтинга ATP Рафаэлю Надалю), однако стал единственным, кто выиграл у испанца на том турнире сразу два сета.
Травяной сезон чуть переломил общую тенденцию погружения в рейтинге: на Уимблдоне сравнительно дегко был обыгран Николя Маю, а затем был взят второй в карьере одиночный титул — в Ньюпорте.
Весьма результативно был проведён и североамериканский хардовый сезон: Джон доходит до финала в Атланте, выходит в полуфинал на турнире ATP 500 в Вашингтоне. На два турнира серии Masters пришёлся небольшой спад в результатах (один выигранный матч на оба турнира), но следом Изнер вновь стал одерживать одну победу за другой: на протяжении девяти матчей никто не мог обыграть высокорослого американца и лишь в 1/4 финала US Open это удалось британцу Энди Маррею. По ходу этой серии Джон завоевал свой третий титул ATP.
В конце года американец доходит до первого в карьере полуфинала на соревнованиях категории ATP 1000, выйдя в полуфинал зального турнира в Париже. Попутно одержана дебютная победа над тогдашней пятой ракеткой мира — испанцем Давидом Феррером.
Парный год вновь игрался с Куэрри. Основные успехи пришлись на весну — американцы дошли до полуфинала в Мадриде, вышли в финал в Хьюстоне и выиграли турнир Masters в Риме.
В самом начале травяного сезона постоянный партнёр Джона — Сэм Куэрри — надолго выбыл из соревнований из-за проблем с локтем. В его отсутствие Изнер появлялся в заявках парных турниров заметно реже. Несколько попыток сыграть с Джеймсом Блейком не принесли особых успехов. На финише года были сыграны несколько турниров с южноафриканцем Кевином Андерсоном. Высокорослый дуэт отметился неплохими результатами на соревновании ATP 500 в Валенсии, где дошёл до полуфинала, обыграв несколько весьма сильных пар.
Вхождение в новый сезон проходило постепенно. На Australian Open Джон добрался до третьего круга, сыграв два пятисетовых матча: одержав победу над Давидом Налбандяном и проиграв Фелисиано Лопесу.
Спустя несколько недель, в рамках уик-энда Кубка Дэвиса, Изнер одержал свою самую значимую, на тот момент личную победу, переиграв в четырёх сетах одного из сильнейших теннисистов того времени — швейцарца Роджера Федерера. Американцы позже довели матч до разгромной победы.
До первого в сезоне турнира ATP 1000 Джон сыграл ещё два турнира и добился в них полуфинала и четвертьфинала. После длительной паузы была воссоздана пара с Куэрри — американцы отмечают это событие полуфиналом турнира в Мемфисе. На самом турнире в Индиан-Уэллсе, Изнер проводит две лучшие игровые недели своей карьеры, выйдя в финалы обоих турниров. В полуфинале одиночного соревнования обыгран действующий лидер рейтинга Новак Джокович. Однако завоевать ни один из титулов не удаётся — в одиночном разряде Изнер уступает Роджеру Федереру, а в паре — дуэту Марк Лопес / Рафаэль Надаль.