Александр VI официально признал себя отцом Джоффре 6 августа 1493 года после долгих уговоров Ваноццы. Понтифику казалось, что реальным отцом мальчика был её муж Джорджио делла Кроче.
После того как Джоффре был признан законным сыном Александра VI, он начинает представлять интерес для многих политических деятелей и представителей крупных династий с целью заключения династического брака. Кардинал Асканио Сфорца, а также неаполитанский король Ферранте предлагают кандидатуры дочерей и племянниц для заключения брака. Асканьо Сфорца планировал сочетать браком Джоффре со своей незаконнорожденной дочерью. Супруги должны были править в Болонье, фактически принадлежавшей в то время Бентивольо.
Не желая усиливать этим браком позиции Сфорца на севере Италии, папа склонился в сторону предложения неаполитанского короля Ферранте. Король намеревался выдать за одного из сыновей папы свою внучку Санчу, внебрачную дочь его сына, Альфонсо Калабрийского. Неаполитанский король нуждался в помощи папы, поскольку после смерти Джованны II († 1435) на неаполитанский трон притязали французы (см. Итальянские войны). Усиление французов в Италии не было на руку и папе.
В марте 1494 года Александр подтвердил легитимность Альфонсо в качестве следующего неаполитанского монарха и дал согласие на брак его дочери Санчи со своим сыном Джоффре. Они сочетались браком 11 мая 1494 в Неаполе. Джоффре было тринадцать лет, Санча была по крайней мере на три года его старше.
Этот брак укрепил отношения между Ватиканом и королём Неаполя. В качестве приданого Джоффре получал Сквиллаче и Кариати, к которым позднее было прибавлено графство Альвито. В 1498 году папско-неаполитанский союз был скреплён новым браком: Альфонсо, брат Санчи, взял в жены сестру Джоффре — Лукрецию.
Поначалу молодые жили при неаполитанском дворе. Красивая, жизнерадостная Санча скучала в обществе слишком юного мужа и искала общения со зрелыми мужчинами. Джоффре воспринимал её увлечения довольно флегматично. Летом 1496 года Александр вызвал их к себе в Рим. Молва твердила, что Санча сожительствует со старшими братьями своего мальчика-мужа — Чезаре и Джованни.
В июне 1497 года было найдено тело убитого Джованни. По одной из версий, таким образом Чезаре избавился от назойливого соперника. Сочтя брак младшего сына неудачей, Александр VI планировал развести Санчу и Джоффре и назначить сына кардиналом. Король Неаполя дал согласие на этот развод при условии, что Чезаре возьмёт в жёны дочь Фернандо I, Карлотту Арагонскую. Но свадьба не состоялась.
В январе 1500 г. из ревности Чезаре пошёл на убийство мужа Лукреции, Альфонсо. Это привело к разрыву папского союза с Неаполем. В 1501 году Санча вернулась в Рим, где стала встречаться с Просперо Колонной, номинально оставаясь в браке с Джоффре.
В дальнейшем Джоффре сопровождал Чезаре в военных компаниях и походах, в т.ч. в походе 1503 года против Гвидобальдо I да Монтефельтро и в боевых действиях против семьи римских магнатов Орсини.
В 1506 года Санча умерла, так и не вернувшись к Джоффре. Уже через несколько месяцев он взял в жёны свою родственницу-испанку Марию де Мила. У них было четверо детей:
Кроме того, у Джоффре был внебрачный сын, которого воспитывала в Риме его мать Ваноцца.