Северини известен в первую очередь как представитель футуризма и кубизма в искусстве. Учился живописи и рисунку в Риме, где в 1900 году познакомился с Джакомо Балла, у которого перенял дивизионистическую технику рисунка. В этой манере выполнены в первую очередь полотна, созданные Северини после его переезда в Париж в 1906 году. В Париже Северини поддерживал контакты с А. Модильяни, Х. Грисом, Ж. Браком и П. Пикассо, увлёкся теорией аналитического кубизма.
По мнению искусствоведа Екатерины Бобринской, Северини «создал наиболее аналитическую концепцию, построенную главным образом на сдвигах изображенного на картине пространства, на смещениях и диспропрорциональных соединениях различных пространственных фрагментов». Кроме того, особую роль у Северини играют цвет и «эффект мозаичного дробления» объектов окружающего мира.
После 1912 года он постепенно обращался к манере синтетического кубизма. Начиная с 1916 года вернулся к жизнеподобным формам. В 1921 году опубликовал очерк «От кубизма к классицизму». В 20—30-е годы XX века для Северини характерна живопись и графика классически ориентированного реализма. В середине 1920-х пережил религиозный кризис, выполнил ряд работ на сакральные темы (в том числе для храмов в Швейцарии). Во время Второй мировой войны находился в Италии; ему удалось провести ряд персональных выставок. После 1950 года вновь проявил интерес к сюжетным мотивам раннего периода (танец, передача света и движения), перерабатывал свои футуристические работы в русле моды на абстрактное искусство .