По проектам Трезини заложены Кронштадт (1704) и Александро-Невская лавра (1717), в 1706 году начата перестройка Петропавловской крепости в камне, выполнена часть регулярной планировки Васильевского острова (1715), выстроены Летний дворец Петра I в Летнем саду (1710—1711), Петровские ворота (деревянные — 1708, каменные — 1714—1717) и Петропавловский собор (1712—1733) в Петропавловской крепости, здание Двенадцати коллегий (1722—1734 ) — теперь главное здание Петербургского университета, расширение Зимнего дворца Петра I (1726—1727), Галерная гавань и большое количество ныне не сохранившихся зданий, среди них (Гостиный Двор на Васильевском острове).
Будучи главным архитектором Санкт-Петербурга, Трезини составил по указанию Петра I «образцовые» (типовые) проекты жилых домов для различных слоев населения («именитых», «зажиточных» и «подлых») и пригородных дач (1717—1721). Постройки Трезини характерны для зодчества петровского барокко. Их отличает регулярность планов, скромность декоративного убранства, сочетание красивых ордерных элементов с барочными деталями.
Приехал в Россию один, оставив свою первую жену Джованне ди Вейтис в Астано. Вторично женился в 1708, а от третьего брака с Марией Карлоттой у него были сыновья Иосиф, Иоаким, Георгий, Матфей, а также дочь Катарина. Трезини жил сначала в Греческой слободе (в районе набережной реки Мойки и Миллионной улицы), где был избран старостой. Затем в 1720-х поселился в собственном доме на Васильевском острове, на углу Университетской набережной (д. 21) и 5-й линии (сохранился в перестроенном виде). Похоронен на кладбище при церкви Сампсония (ныне Сампсониевский собор), могила не сохранилась.