В настоящий момент выступает за французский «Пари Сен-Жермен» и сборную Уругвая, капитаном которой он является с 2007 года.
Предки Диего — выходцы из Швейцарии. Профессиональную карьеру начал в составе одного из двух грандов уругвайского футбола — «Насьоналя». В 2003 году перешёл в бразильский клуб «Сан-Паулу», где быстро стал игроком основы.
Сезон 2005 стал настоящим прорывом в карьере Лугано. Вместе с «Сан-Паулу» футболист поднялся на самую вершину славы и был признан лучшим защитником Южной Америки. Он стал победителем Кубка Либертадорес и Клубного Чемпионата мира 2005 года.
На футболиста претендовали итальянские, английские, испанские клубы, но Лугано решил остаться в «Сан-Паулу» ещё на один год. Расчёт оправдался — команда дошла до финала Кубка Либертадорес и стала чемпионом Бразилии. Правда, сам Диего в августе всё же подписал 4-летний контракт со стамбульским «Фенербахче», и чемпионом стал уже постфактум, что не умаляет его заслуг в первой половине 2006 года. Уже перейдя в «Фенер», Лугано с ходу стал чемпионом Турции в 2007 году. Этот же успех футболист повторил в 2011 году, однако летом команда была под следствием за возможную организацию договорных игр и отлучена от участия в Лиге чемпионов.
27 августа 2011 года Лугано перешёл во французский «Пари Сен-Жермен». В новом клубе он стал зарабатывать 4 млн евро в год.
В составе сборной Уругвая занял четвёртое место на чемпионате мира 2010 года и выиграл Кубок Америки 2011.
Лугано женат на Карине Ронсио, имеет троих детей: Николаса (Nicol?s), Тиаго (Thiago) и Бьянку (Bianca).