Юность Диего прошла при дворе Их католических величеств, службу при котором он начал пажем в том самом году, когда его отец открыл Америку. Он женился на племяннице герцога Альбы, связанного с королевской семьёй узами родства, надеясь при помощи этого брака вернуть те титулы и привилегии, которых его отец был несправедливо лишён в 1500 году.
После ранней смерти Диего его собственные титулы и усадьбы стали предметом раздора между его пятью отпрысками (два сына, три дочери). В 1536 году его сын Луис окончательно отказался от обещанных деду привилегий в обмен на солидную компенсацию. Местом упокоения останков Диего Колона стал Севильский кафедральный собор.
В Санто-Доминго сохранилось заложенное Диего поместье Алькасар-де-Колон (en:Alc?zar de Col?n). С годами оно пришло в полное запустение, но в 1950-е гг. прошло реставрацию и обращено в музей.