Давид Черкасский родился в г. Шпола (УССР), отец был заместителем украинского наркома юстиции. Жена — Наталья Марченкова, режиссёр-мультипликатор. Сын — Александр, телережиссёр.
Черкасский с детства хотел заниматься мультипликацией, однако, сначала выбрал профессию строителя. После окончания Киевского инженерно-строительного института некоторое время работал инженером-строителем в киевской проектной организации «Проектстальконструкция».
В 1959 году пришёл на студию «Киевнаучфильм» в открывающееся отделение мультипликации. Стажировался в г. Москве на студии «Союзмультфильм».
Работал художником-мультипликатором. В 1961 г. временно работал на студии «Киевнаучфильм» осветителем.
Первый мультфильм, как режиссёр, Черкасский поставил в 1964 году — «Тайна чёрного короля» (ролик на заказ о противопожарной безопасности) — картина получила премию на мультипликационном фестивале в Румынии за лучший дебют. За дебютом последовали другие мультфильмы, в том числе сериалы «Приключения капитана Врунгеля», «Доктор Айболит» и двухсерийный «Остров сокровищ».
Привёл на студию многих сотрудников (преимущественно, бывших одногруппников из строительного института): Владимира Дахно, Алла Грачёва, Рэм Пружанский. В его фильмах начал работать Александр Татарский. Татарский вспоминал: «Я работал на удивительной студии, в окружении удивительных личностей. Конечно, как и в любом коллективе, там были таланты и не таланты, умные и дураки, честные и проходимцы, но непостижимым образом все они были личностями. Один Давид Черкасский чего стоит!».
С 1969 года во всех мультфильмах работает в паре с художником-мультипликатором Радной Сахалтуевым.
С начала 1990-х годов, после прекращения госфинансирования мультипликации делал телевизионные рекламные ролики.
Принимал участие в юмористической передаче «Золотой гусь» (укр. «Золотий гусак»).
Д. Черкасский — сопрезидент (вместе с Эдуардом Назаровым) международного фестиваля мультипликационных фильмов «КРОК», член российской академии юмора «Золотой Остап».
В 2006 году Черкасский пишет сценарий нового мультфильма, который должен сниматься с привлечением современных технологий: «…фильм будет называться „Звёздные спасатели“. Там, где снимались актёры, я собираюсь их сделать в 3D-анимации: частично изображение объёмное, компьютерное, а остальное рисованное».
В 2008 году сообщалось о завершении работы над сценарием продолжения «Острова сокровищ», которое должен был режиссировать Черкасский. Вскоре производство было заморожено в связи с кризисом.
В своих фильмах Черкасский использовал несколько новаторских для советского кинематографа приёмов.
Совмещал в кадре мультипликацию и игровые съёмки: начиная с настоящего моря, по которому плавают герои «Приключений капитана Врунгеля», заканчивая сочетанием живых актёров и рисованных персонажей в «Острове сокровищ». Делал трёхмерные «пролёты», имитирующие панорамирование в художественном кино, создавая такой эффект, словно камера летает вокруг персонажей (тотальная мультипликация — в том же «Киевнаучфильме» в таком стиле работала Елена Баринова; приём изредка применял и их коллега Ефрем Пружанский). «Только лет пятнадцать назад такие фокусы с „трёхмерным пространством“ получили распространение в мультипликации, причём исключительно за счёт 3D-технологий». В его фильмах рисовались звуки, вроде «Бум», «Бац» и т. д., как в комиксах (этот приём также использовал Владимир Тарасов в фильме «Тир» 1979 года).
По утверждению режиссёра, «„Врунгель“ был первым мультипликационным сериалом в Союзе».
В начале 1990-х годов симбиозом всех накопленных приёмов и эффектов, а также совмещением на экране игры рисованных персонажей и живых актёров должен был стать игровой фильм «Макароны смерти или ошибка доктора Бугенсберга». Однако, он не был завершён из-за прекращения финансирования и последующего распада студии.