В 207 году поступил на службу к феодалу Лю Бэю, боровшемуся за власть в стране с Цао Цао; разгромил речной флот и войска Цао Цао в Битве у красной скалы (208 год), уничтожив корабли противника неожиданной атакой брандеров.
После создания царства Шу в 221 году Чжугэ Лян сначала стал чэн-сяном (премьер-министром) провозгласившего себя императором Лю Бэя, а затем — его преемника Лю Шаня (несмотря на то, что Лю Бэй перед смертью предлагал престол ему самому). В начале своей деятельности привёл к покорности племена «южных варваров» (наньмань), семь раз победив их предводителя Мэн Хо, что обеспечило безопасность южных границ Шу и позволило начать войну против северного царства Вэй. С 228 года и до своей смерти Чжугэ Лян возглавил пять походов на север, из которых только один завершился успехом; главной причиной неудач было плохое снабжение и недостаток продовольствия. Во время последнего похода он умер в военном лагере от болезни и истощения.