Чарлз Гродин родился в 1935 году в Питсбурге в семье евреев, придерживающихся ортодоксальных взглядов. Дед по материнской линии — раввин, иммигрировавший с семьёй в начале ХХ века из России. Отец Чарлза Тэд (Теодор) — мелкооптовый торговец, мать Лана помогала мужу в торговле, а также в качестве волонтёра ухаживала за пациентами в госпитале для ветеранов войны. Чарлз второй ребёнок в семье. Имеет старшего брата.
Артистический дебют Чарлза Гродина состоялся в 1962 году в бродвейской пьесе Чин-Чин (англ. Tchin-Tchin). Профессиональное обучение актёрскому мастерству Гродин проходит у Уты Хаген (среди её учеников — Марлон Брандо, Роберт Де Ниро, Аль Пачино, Лайза Миннелли, Вупи Голдберг, Сигурни Уивер, Мэттью Бродерик и другие) и у Ли Страсберга (его ученики — Кристофер Уокен, Дастин Хоффман, Элай Уоллак, Джин Хэкмен, Харви Кейтель, Джек Николсон и другие). Оба эти мастера прививали своим студентам методу актёрской техники по Системе Станиславского.
В 1960-х Чарлз Гродин принимает участие в создании нескольких сериалов на телевидении. В 1968 году выходит фильм ужасов, триллер Романа Полански «Ребёнок Розмари», в котором Гродин исполнят роль доктора Хилла — его первая заметная работа в кинематографе. Одновременно с этим он пробует себя в качестве театрального режиссёра и ставит на Бродвее несколько пьес: «Hooray! It’s a Glorious Day…and All That», «Lovers and Other Strangers», «Thieves». После небольшой роли в фильме «Уловка 22» (1970), Гродин получает главную роль в фильме «Разбивающий сердца» (1972), которая сразу открывает его дар комического актёра.
Следуют роли в фильмах «Кинг-Конг» (1976), «Небеса могут подождать», однако основным занятием актёра остаётся театр и участие в поставленной им пьесе «Thieves». На протяжении нескольких последующих лет Чарлз Гродин снимается в ряде добротных комедий, не получивших однако большого коммерческого успеха: «Настоящая жизнь» (англ. Real Life 1979) с Альбертом Бруксом, «Как в старое доброе время» (1980) с Чеви Чейзом и Голди Хоун, «Большое кукольное путешествие» (1981), «Невероятно уменьшившаяся женщина» (1981). Период 1982—1987 годов отмечается кинематографическим (но не театральным) «простоем». Из интересных следует упомянуть роль недальновидного агента ЦРУ в фильме со скандальной славой «Иштар» (1987). Но последующие три года принесли Чарлзу Гродину уже мировой успех.
Сначала это несколько комичный, но достойно драматически исполненный дуэт с Робертом Де Ниро в фильме «Успеть до полуночи» (1988). За роль криминального финансиста Джонатана Мардукаса по кличке «Герцог» Гродин получил премию кинофестиваля в Вальядолиде, Испания, как лучший актёр. В этом же году выходит лёгкая комедия «Taking Care of Business», известную в «пиратском» прокате тех лет в России под названием «Как разобраться с делами». В ней он исполнил роль рассеянного и замкнутого бизнесмена Спенсера Барнса, противостоящего напору обаятельного и динамичного прохиндея Джимми Дворски в исполнении Джеймса Белуши. Через два года выходит комедия «Бетховен», а ещё через год — «Бетховен 2». Чарлз Гродин в роли Джоджа Ньютона — главы обычной американской семьи, вопреки своему желанию, заводит щенка сенбернара. Трогательный семейный фильм собрал по всему миру выручки почти на 150 млн $, а его продолжение — 118 млн. Эти фильмы стали визитной карточкой, но и пиком в кинематографической карьере Гродина. Снявшись в небольшой роли в фильме «Дэйв» (как лучшему актёру второго плана за эту роль ему была вручена «Американская премия за достижения в жанре комедии») артист на несколько лет оставил кинематограф. Только в 2006 году он принял участие в съёмках фильма «Экс-любовник».
На протяжении 1990-х и начала 2000-х Чарлз Гродин вёл развлекательную программу «The Charles Grodin Show» на CNBC (1995—1998); был политическим обозревателем на CBS; написал несколько пьес для театра. Актёр является также автором нескольких книг: «Would Be So Nice If You Weren’t Here», «Spilled Milk and Other Clich?s and How I Get Through Life», «If I Only Knew Then…Learning from Our Mistakes». Последняя из них «How I Got To Be Whoever It Is I Am» вышла в апреле 2009 года.
Чарлз Гродин был женат дважды. От первого брака с Джулией Фергюсон он имеет дочь Марион. Союз распался в 1968 году. В 1985 актёр женится на Элиссе Дурвуд. У пары рождается сын Ники (1988 год). Продолжая традиции человеческого участия и сострадания своей матери, Гродин воспитывает Алекса Фисчетти, принятого в семью мальчика, который болен аутизмом. Семья постоянно проживает в небольшом городе Уилтон, в штате Коннектикут, США.