Брайан Деннехи родился 9 июля 1938 года в Бриджпорте (штат Коннектикут), вырос в нью-йоркском квартале Бруклина. Поступил в Колумбийский университет, где сочетал учёбу с успешным выступлением за студенческую команду по американскому футболу. После получения диплома бакалавра истории (1960) пошёл служить в морскую пехоту, отдав армии США 5 лет. Дважды был женат (Джудит Шефф, 1959—1974; Дженнифер Арнотт, 1998 — по настоящее время), двое из дочерей (Элизабет и Кэтлин) выбрали актёрскую карьеру. Воспитал также двух приёмных детей — Кормак (1993 г.р.) и Сару (1995 г.р.).
Дебютировал как актёр в 1977 году в небольших ролях телесериалах «Коджак» и «Серпико», затем получал роли в популярных сериалах «Династия», «Даллас», «Лу Грант». В 39 лет дебютировал в художественных фильмах «В ожидании мистера Гудбара» и «Полукрутой» (1977).
Режиссёры и продюсеры телевизионных сериалов эксплуатировали ирландскую внешность Деннехи (188 см рост, вес — под центнер, голубые глаза). Известность пришла к Деннехи за роль серийного убийцы Джона Уэйна Гейси в телесериале «Поймать убийцу», за который он получил номинацию премии «Эмми» в номинации актёр второго плана, а как актёр кино популярность пришла после фильма Питера Гринуэя «Живот архитектора» (1987). За роль Крэклайта в этой картине он получил награду на Чикагском кинофестивале.
В 80-е годы не остались незамеченными роли Брайана Деннехи в боевике «Рэмбо: Первая кровь», где он в роли шерифа противостоит герою Сталлоне, а также в триллере «Парк Горького», в детективной дилогии «Иллюзия убийства», критики высоко оценили замечательный актёрский дуэт Деннехи и Джеймса Вудса в картине «Бестселлер».
В 90-е годы он получил несколько этапных главных ролей: профсоюзного лидера Джеки Прессера (История Джеки Прессера), сержанта Рида в одноимённом телефильме (здесь же впервые пробовал себя как сопродюсер, сценарист и режиссёр), и многочисленных детективных телелентах, где теперь играл не убийц, а полицейских. Разнообразнее становится и жанровый репертуар: главная роль в мелодраме о поздней любви «Уходящая жизнь)», одна из главных ролей в пустоватой, но озорной комедии «Увалень Томми» (1995), роль Монтегю (Монтекки, отец Ромео) в современной экранизации Шекспира «Ромео + Джульетта» (1996).
На пороге тысячелетия вышла телевизионная версия бродвейской постановки по пьесе Артура Миллера «Смерть коммивояжёра», за исполнение главной роли Деннехи получил заветный «Золотой глобус» и в очередной раз номинировался на премию «Эмми».
С середины 90-х годов активно выступал на сцене, с 1995 года — на Бродвее. За участие в двух постановках он получил главную театральную награду года «Тони», в том числе за роль в пьесе Миллера «Смерть коммивояжёра» (1999), что подвиг продюсеров на телеэкранизацию постановки с участием актёра (и римейк знаменитого фильма 1985 года с Дастином Хоффманом).
Разменяв седьмой десяток лет, актёр с потрясающей седой шевелюрой, отдающей утонченным серебром, несколько похудевший, но оттого ставший ещё более привлекательным и кинематографичным, снялся у известных режиссёров: Спайка Ли «Она ненавидит меня», (2004), в фильмах по известным сюжетам: «Нападение на 13-й участок» в роли сержанта Джаспера О’Ши, в телевизионных фильмах-разоблачениях — о корпорации «Энрон» «(Афера века», 2004), о сексуальных скандалах, связанных с католическими священниками в США («Наши святые отцы»), озвучил забавные и высокобюджетные мультфильмы («Рататуй»). И по-прежнему не пренебрегает своим коронным жанром — детективом — «Пересечение Десятой и Вульф» в роли агента Хаврарта и экранизация бестселлера Эда Макбейна «Три слепых мышонка».
В послужном списке разностороннего и яркого таланта — более 180 ролей в кино и на телевидении, десятки сценических образов в театре, но и в новом веке он по-прежнему востребован режиссёрами, зрителями, славой.
Шесть номинаций на премии «Эмми» за роли в телефильмах: