Мэри Уильям Этельберт Эппелтон Бёрк (англ. Mary William Etelbert Eppelton Berk), ставшая известной как просто Билли Бёрк, родилась в Вашингтоне 7 августа 1884 года в семье циркача Билли Бёрка. Её семья много путешествовала по США и Европе и в конце концов осела в Лондоне. Желание стать актрисой появилась у юной Билли после посещения лондонского Вест-Энда.
С 1903 года она стала играть на театральных сценах Лондона, а вскоре после этого вернулась в США, где за очень короткое время стала успешной актрисой в бродвейских комедиях. Она также получила похвалу в «The New York Times» за своё обаяние и яркий образ.
На Бродвее Бёрк познакомилась и со своим будущим мужем, знаменитым конферансье Флорензом Зигфелдом, за которого вышла замуж в 1914 году. В 1916 году она родила дочь, Патришу Зигфелд Стефенсон, и в том же году дебютировала в кино. Театральная сцена всё же манила её больше экрана, потому что там она могла свободно говорить, чего не могло позволить себе в немом кино. Но после Биржевого краха 1929 года ей пришлось по новому посмотреть на роли в кино, из-за того, что заработать на них можно было больше.
В 1932 году Билли Бёрк вновь появилась в Голливуде в фильме Джорджа Кьюркора «Билль о разводе», где исполнила роль Мэг Фейрфилд, мать героини Кэтрин Хепбёрн, для которой этот фильм стал дебютным. Во время съёмок в этом фильме у Билли Бёрк умер муж, Флоренз Зигфелд, но несмотря на личную трагедию она продолжила съёмки сразу после похорон.
Спустя год актриса появилась ещё в одном фильме Кьюкора «Обед в восемь», где также снимались Джон Берримор, Джин Харлоу и Мэри Дресслер. Фильм стал очень успешным и принёс Билли большую популярность. В 1938 году она сыграла Эмили Килборн в фильме «Весело мы живём», за роль которой она была номинирована на «Оскар».
В 1936 году «MGM» выпустило биографический фильм о её муже, который назывался «Великий Зигфелд», получивший сразу два «Оскара». В картине присутствовал персонаж Билли Бёрк, которую сыграла актриса Мирна Лой. В 1938 году, в возрасте 53 лет, Билли Бёрк сыграла одну из самых своих известных ролей, Глинду, Добрую ведьму Севера, в легендарном фильме Виктора Флеминга «Волшебник страны Оз». Другими известными её ролями стали Дорис Дунстан в фильмах «Отец невесты» (1950) и «Маленький дивиденд отца» (1951).
С 1943 по 1946 год Бёрк была ведущей собственного шоу на радио «CBS». Её ситком «Шоу Билли Бёрк» выходил в эфир каждое субботнее утро.
В 1950-е годы актриса появилась в паре телесериалов, а в конце десятилетия, будучи уже пожилой женщиной с плохой памятью, прекратила сниматься совсем, так как новые роли ей стали даваться с трудом.
Бёрк является автором двух своих автобиографий: «With a Feather on My Nose» (1949) и «With Powder on My Nose» (1959).
Билли не стало 14 мая 1970 года. Она скончалась будучи в лёгком помешательстве из-за болезни Альцгеймера в Лос-Анджелесе на 86 году жизни. Её похоронили на кладбище Кенсико в нью-йоркском округе Вестчестер.
Её вклад в кинематограф США отмечен звездой на Голливудской аллее славы.