Наиболее известным альбомом Хейза является классический соул-альбом «Hot Buttered Soul». На этой пластинке Хейз отошёл от традиционной структуры альбома из трёхминутных песен; на диске всего 4 трека — две кавер-версии традиционных поп-песен и два оригинальных трека. Песни на альбоме длятся от 5 до 18 минут. Другим крупным успехом Хейза стала музыка к фильму «Шафт», за которую он получил «Оскара» и «Грэмми». Кроме того, альбом достиг первого места в трёх пунктах рейтинга «Billboard».
Самой известной актёрской работой Хейза стало озвучивание им персонажа Шефа в анимационном сериале «Южный парк». Хейз участвовал в проекте с самого начала — с пилотной серии «Картман и анальный зонд» (1997 г.), однако ушёл из сериала после серии «Застрявший в чулане» (2005 г.), в которой высмеивалась сайентология — Хейз являлся сайентологом и прокомментировал свой уход словами о том, что создатели сериала перестали быть толерантными.
В 2002 году Хейз был включён в Зал славы рок-н-ролла.
В начале 2006 года Хейз пережил первый инсульт. 10 августа 2008 года родственники нашли его без сознания возле дома; вскоре певец был доставлен в больницу, где спустя час зафиксировали факт смерти. Причиной смерти также был назван инсульт.
У Айзека Хейза осталось 12 детей, 14 внуков и трое правнуков. На своей четвёртой жене Адйове он женился 10 апреля 2006 года. Один из сыновей Айзека носит его имя — это Айзек Хейз-третий, музыкальный продюсер.