Дед — Андрей Антонович Пионтковский (1862—1915), правовед-криминалист. Отец — Андрей Андреевич Пионтковский (1898—1973), правовед, член-корреспондент АН СССР, член Верховного суда СССР. Мать — Татьяна Назаровна, родилась в Шадринском районе Курганской области.
Окончил механико-математический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова в 1962 году. Кандидат физико-математических наук.
Ведущий научный сотрудник Института системного анализа РАН. Автор более 100 статей и нескольких монографий по теории управления, глобальному моделированию, ядерной стратегии. В 1970-е годы занимался изучением компьютерных моделей мира, которые на Западе разрабатывались в рамках Римского клуба. Член Американского математического общества.
С 1998 занимается политической журналистикой, опубликовал несколько сотен статей в российских и зарубежных СМИ. Лауреат премии «Золотой гонг-2001» в области международной журналистики. Публиковался на сайте «Грани.ру». С июня 2011 года публикуется на сайте Каспаров.Ru. Некоторые статьи Пионтковского публикует сайт ФОРУМ.мск. Член международного Пен-клуба.
В 2004 вступил в Российскую объединённую демократическую партию «Яблоко» (после поражения партии на думских выборах), входил в её Бюро. Находится в радикальной оппозиции по отношению к политическому режиму Владимира Путина.
Член Инициативной группы по выдвижению Владимира Буковского кандидатом в президенты РФ на выборах 2008 года.
25 сентября 2007 года Басманный суд Москвы начал рассматривать дело о признании книги «Нелюбимая страна» экстремистской. Эксперт прокуратуры обнаружила призывы к насилию и уничижительные высказывания по отношению к лицам «еврейской, американской, русской и других национальностей» в словосочетаниях «возбуждение расовой и национальной розни» и «козлы позорные».
5 декабря 2008 года Басманный суд Москвы снял все обвинения в экстремизме:
10 марта 2010 года Андрей Пионтковский подписал обращение российской оппозиции «Путин должен уйти» (подпись № 3). Он являлся одним из основных его авторов:
В последующих статьях Пионтковский неоднократно подчеркивал важность этого обращения и призывал граждан подписать его:
В 2010 году вышел из партии «Яблоко», в результате принятого съездом партии решения о запрете членства в других политических организациях. Член Политсовета движения «Солидарность».
4 октября 2010 года Андрей Пионтковский и Алексей Кондауров опубликовали на сайте Грани.Ру статью «Как нам победить клептократию», где предложили выдвинуть в президенты единого кандидата от правой и левой оппозиции от партии КПРФ. В качестве кандидатов они предложили выдвинуть кого-нибудь из российских старейшин и назвали 3 фамилии: Жорес Алфёров, Виктор Геращенко и Юрий Рыжов.
30 июня 2011 г. в Москве прошла презентация новой книги А.А. Пионтковского «Третий путь к рабству». Это сборник статей на темы внешней и внутренней политики, а также состояния гражданского общества в России за период с 1999 по 2011 годы при правлении Путина и его команды.