Биой Касарес родился в богатой аристократической семье, где поощрялись занятия литературой. Первый рассказ он написал в возрасте 11 лет для двоюродной сестры, в которую был влюблен. В 14 лет Касарес сочинил детективный рассказ с элементами фантастики — «Благочестие, или ужасное приключение».
В 1932 году происходит встреча с Хорхе Луисом Борхесом, которая переросла в многолетнюю дружбу. Спустя два года Биой Касарес бросил учёбу и посвятил себя исключительно писательскому труду. В 1940 году вышло в свет наиболее известное произведение Биой Касареса — «Изобретение Мореля», которое ныне считается классикой современной литературы. В своих произведениях Биой Касарес гармонично сочетал фантастику с реализмом.
В 1942 году совместно с Борхесом Касарес выпускает сборник пародийных рассказов «Шесть задач для дона Исидоро Пароди». В 1946 году выходит ещё один совместный сборник - «Две памятные фантазии». Обе книги опубликованы под псевдонимом Бустос Домек.
В 1954 году Биой Касарес публикует роман «Сон героев». В 1967 году Борхес и Касарес издают сборник пародийных рассказов «Хроники Бустоса Домека». В 1969 году в свет выходит знаменитый «Дневник войны со свиньями», по которой впоследствии Леопольдо Торре Нильссоном был поставлен фильм. В 1973 году издан роман «Уснувший на солнце».